Un estudio liderado por el INc demuestra que la variante genética APOE4 produce en ratones machos una alteración en los mecanismos de señalización de los astrocitos (células del cerebro) que podría resultar clave para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. En hembras, en cambio, esta alteración se produce en diferentes variantes de APOE. El estudio representa un paso importante en la descripción de las funciones de esta proteína en el cerebro y para entender la implicación de la expresión de APOE4 en la enfermedad. Contribuye, asimismo, a comprender cómo el Alzheimer puede afectar de manera diferente a cada sexo.
El gen de la apolipoproteína E (APOE) tiene tres variantes en los humanos: e2, e3 y e4. Esta última, APOE4, puede causar alteraciones estructurales y funcionales en el cerebro y representa el principal riesgo genético de desarrollar la enfermedad de Alzheimer más común, llamada esporádica, que se da en el 90% de los casos aproximadamente (el resto serían pacientes con Alzheimer familiar o temprano).
Investigadoras del Institut de Neurociències (INc) y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), coordinadas por Roser Masgrau y Elena Galea, investigadora ICREA, han publicado ahora un estudio en la revista Molecular Neurodegeneration, en el que aportan nuevos datos sobre las funciones de APOE el cerebro y los mecanismos por los que la variante e4 podría resultar clave para el desarrollo de la enfermedad.
El estudio demuestra en ratones machos que tener la APOE4 provoca que los astrocitos, un tipo de células del sistema nervioso, presenten alteraciones en los lisosomas, unos orgánulos celulares con funciones diversas, entre las cuales destruir sustancias que la célula no necesita. Estas alteraciones hacen que el sistema principal por el que los astrócitos responden a estímulos, la vía de señalización del calcio, esté incrementado y no se pueda modular a través de los lípidos, como hace normalmente.
La vía de señalización del calcio permite, entre otros procesos, que los astrocitos puedan regular la conexión neuronal y, por tanto, los mecanismos de aprendizaje y memoria. Anteriormente se había observado en ratones modelos de estudio de Alzheimer que las placas de beta-amiloide afectan a la señalización a través de esta vía. En este trabajo, las investigadoras demuestran que el mal funcionamiento en las señales de calcio ya se da a los astrocitos mucho antes de que se formen las placas amiloides y que APOE4 juega un papel muy importante en su disfunción.
La investigación constata también que las alteraciones en las señales de calcio en las hembras se dan tanto con la variante APOE3 como con APOE4. Variables como la edad o la regulación por lípidos podrían jugar a favor de la evolución positiva de las hembras con la variante APOE3 pero no con la APOE4, según las hipótesis de las investigadoras.
«El artículo corrobora la necesidad de tener presente las diferencias debidas al sexo cuando se hacen estudios sobre la APOE4 y el Alzheimer» explica Raquel Larramona, doctorada en el INc-UAB y primera autora del artículo.
«Además, nuestro estudio tiene dos implicaciones terapéuticas claras: por un lado apoya aquellas intervenciones farmacológicas dirigidas a cambiar la señalización intracelular del calcio en pacientes APOE4 que presentan alteraciones cognitivas y, por otro, abre paso a nuevas terapias médicas que intenten desacelerar la progresión del Alzheimer en pacientes con la variante APOE4 «añade la Dra. Masgrau.
En el estudio han colaborado investigadores de la Harvard Medical School (USA), el Instituto de Investigación de la Vall d’Hebron (VHIR), del Instituto Cajal de Madrid, la Universidad de Valladolid, la Universidad de Sevilla , la Universidad de Málaga, la Universidad de Huelva, el CSIC y el CIBERNED. La Fundació La Marató de TV3 ha sido la principal fuente de financiación de la investigación.
Referència: Larramona-Arcas, R., González-Arias, C., Perea, G. et al. Sex-dependent calcium hyperactivity due to lysosomal-related dysfunction in astrocytes from APOE4 versus APOE3 gene targeted replacement mice. Mol Neurodegeneration 15:35 (2020). https://doi.org/10.1186/s13024-020-00382-8
https://www.uab.cat/web/sala-de-premsa/detall-de-noticia/troben-noves-alteracions-al-cervell-indu-des-pel-principal-factor-de-risc-genetic-de-l-alzheimer-1345667174054.html?noticiaid=1345819322747
