<\/p>\n
Muchas personas pierden su capacidad de juicio y sus facultades mentales con la edad. No todas, afortunadamente. Por esto, no se puede decir que la demencia sea un proceso natural, algo inexorable del envejecimiento, un padecimiento de la senilidad. Si una persona se demencia no lo hace por ser mayor, por ser senil, sino porque padece una enfermedad que afecta a su cerebro.<\/p>\n
Las enfermedades que son capaces de provocar una demencia en quien las padece son mayoritariamente degenerativas y, de ellas, la m\u00e1s frecuente con mucho es la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA puede afectar a los adultos de casi cualquier edad y sus manifestaciones cl\u00ednicas y la velocidad del proceso son muy variables. Esta gran variabilidad ha llenado de confusi\u00f3n la mayor parte de los 110 a\u00f1os que han pasado desde la descripci\u00f3n inicial de la enfermedad por Alois Alzheimer, psiquiatra alem\u00e1n, en una mujer de 53 a\u00f1os ingresada en un manicomio por delirios y problemas de memoria.<\/p>\n
<\/p>\n
Poblaci\u00f3n afectada y gasto<\/strong><\/p>\n A d\u00eda de hoy se estima que en el mundo hay 50 millones de personas con demencia, de las que la mayor\u00eda estar\u00e1 causada por la EA. La mediana de supervivencia desde diagn\u00f3stico en la fase de demencia es muy variable y oscila entre 3,5 a 12 a\u00f1os. Se puede considerar por tanto como una enfermedad cr\u00f3nica y prevalente.<\/p>\n Estas enfermedades son objeto de atenci\u00f3n por las autoridades sanitarias, salud p\u00fablica y social, ya que precisan de una actuaci\u00f3n coordinada sociosanitaria que contemple la atenci\u00f3n social, psicol\u00f3gica, rehabilitadora, diagn\u00f3stica y terap\u00e9utica as\u00ed como la atenci\u00f3n al entorno del sujeto afecto, que tambi\u00e9n se distorsiona y afecta por la provisi\u00f3n de cuidados y desembolso econ\u00f3mico que es preciso para estas personas.<\/p>\n El gasto mundial en cuidados de las personas con demencia se estima en 800 mil millones de d\u00f3lares anuales y se prev\u00e9 un incremento hasta los 2 billones de d\u00f3lares anuales para el a\u00f1o 2030. En el escenario actual, en el que no poseemos de ninguna terapia efectiva que modifique sustancialmente el curso de la enfermedad, los sistemas de salud y protecci\u00f3n social est\u00e1n en grave riesgo de ruptura por el pago de servicios a la dependencia y cuidados que requieren las personas con demencia.<\/p>\n <\/p>\n Sin Plan Nacional<\/strong><\/p>\n Los esfuerzos econ\u00f3micos y de grupos de trabajo que investigan esta enfermedad son grandes. Solamente el Plan Nacional de Alzheimer de los EE. UU. (denominado NAPA) tiene un presupuesto anual de investigaci\u00f3n de 1400 millones de d\u00f3lares y el Plan Nacional de Alzheimer de Francia destina un presupuesto anual de 400 millones de euros a la investigaci\u00f3n. En Espa\u00f1a no disponemos de un Plan Nacional de Alzheimer, a pesar de ser considerado una prioridad por la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud derivada de la primera Conferencia Ministerial de la OMS para una Acci\u00f3n Global contra la Demencia ocurrida en 2015 (WHO. First WHO ministerial conference on global action against dementia: meeting report. Geneva. World Health Organization, 2015.).<\/p>\n Hay muchos frentes abiertos en la investigaci\u00f3n de la EA y otras enfermedades relacionadas que cursan con demencia. Todav\u00eda no conocemos con exactitud qu\u00e9 causa estas enfermedades, cu\u00e1les son los mecanismos biol\u00f3gicos que llevan a la p\u00e9rdida de neuronas, c\u00f3mo es el curso de la enfermedad y por qu\u00e9 es tan variable. Cada uno de estos aspectos se est\u00e1 investigando y, paralelamente tambi\u00e9n, se realizan ensayos cl\u00ednicos con f\u00e1rmacos que intentan ser eficaces y seguros en una poblaci\u00f3n actual que espera, como pacientes, del esfuerzo global para combatir a este mal.<\/p>\n <\/p>\n Avances en investigaci\u00f3n b\u00e1sica.<\/strong><\/p>\n La EA es una enfermedad neurodegenerativa. Los mecanismos moleculares asociados a la neurodegeneraci\u00f3n no est\u00e1n completamente descubiertos en la actualidad y muchos grupos de bi\u00f3logos y qu\u00edmicos dedican su investigaci\u00f3n a este campo. Cuando se realiza la autopsia a un cerebro afecto de EA siempre se observan tres alteraciones microsc\u00f3picas: ovillos neurofibrilares, placas seniles y p\u00e9rdida de neuronas.<\/p>\n Los dos primeros definen a la enfermedad y el \u00faltimo es com\u00fan a otras enfermedades neurodegenerativas, pero es el menos conocido. Los ovillos neurofibrilares se encuentran dentro de las neuronas (no de todas) y es el resultado de la agregaci\u00f3n anormal de una prote\u00edna de tama\u00f1o peque\u00f1o denominada prote\u00edna tau que, por razones todav\u00eda no conocidas, est\u00e1 incrementado su contenido en f\u00f3sforo (hiperfosforilada). Para que nos hagamos una idea de los tiempos de la ciencia, Alzheimer describe estos ovillos en 1903; un grupo espa\u00f1ol liderado por el Prof. Jes\u00fas \u00c1vila es el primero que describe que estos ovillos est\u00e1n formados por la prote\u00edna tau hiperfosforilada en 1988 (Nieto A, Correas I, Montejo de Garcini E, Avila J. A modified form of microtubule-associated tau protein is the main component of paired helical filaments. Biochem Biophys Res Commun. 1988;154:660-7.); y en 2017 se describe la ultraestructura de la prote\u00edna tau por microscop\u00eda electr\u00f3nica (Fitzpatrick AWP, Falcon B, He S, et al. Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer\u2019s disease. Nature. 2017;547(7662):185-190.).<\/p>\n Los tiempos entre un hito y otro se van acortando, pero entre medias hay pacientes que van padeciendo esta enfermedad. Esta prote\u00edna tau hiperfosforilada rompe a la neurona y la degenera. Parece tambi\u00e9n que tiene capacidad de inducir alteraciones en las neuronas que est\u00e1n en contacto sin\u00e1ptico con la afecta, lo que se denomina transmisi\u00f3n pri\u00f3nica.<\/p>\n El p\u00e9ptido (cadena de amino\u00e1cidos peque\u00f1a que no llega al tama\u00f1o para considerarse prote\u00edna) beta-amiloide se encuentra en forma de dep\u00f3sitos extracelulares dentro del cerebro. Este p\u00e9ptido es el resultado de la degradaci\u00f3n de una prote\u00edna de membrana neuronal denominada prote\u00edna precursora de amiloide (APP) que est\u00e1 codificada por un gen localizado en el cromosoma 21 de nuestro genoma (el mismo que est\u00e1 triplicado en las personas con s\u00edndrome de Down). Para que la APP se degrade a p\u00e9ptido beta-amiloide se necesita la intervenci\u00f3n de dos complejos enzim\u00e1ticos. Primero act\u00faa el complejo BACE y posteriormente el complejo gamma-secretasa. La formaci\u00f3n de beta-amiloide es un hecho fundamental para que haya degeneraci\u00f3n neuronal, aunque la amiloide por s\u00ed misma no induce tanta neurodegeneraci\u00f3n como la tau fosforilada<\/p>\n <\/p>\n Avances epidemiol\u00f3gicos.<\/strong><\/p>\n Las investigaciones recientes han podido demostrar que las lesiones caracter\u00edsticas de la EA (placas seniles y ovillos neurofibrilares) preceden en muchos a\u00f1os, probablemente m\u00e1s de 20 a\u00f1os, al inicio de s\u00edntomas cognitivo-conductuales inequ\u00edvocos y que \u00e9stos anteceden a la necesidad de supervisi\u00f3n y discapacidad funcional, a la demencia, en unos 4-10 a\u00f1os. La EA se asocia a una serie de factores de riesgo, que por s\u00ed solos no causan la enfermedad pero que est\u00e1n m\u00e1s presentes en las personas afectas. Estos factores de riesgo est\u00e1n presentes ya desde el nacimiento y se van sumando a lo largo de toda nuestra trayectoria vital. Los factores gen\u00e9ticos influyen en nuestra capacidad para envejecer sin enfermedades y representan algo m\u00e1s de la mitad del riesgo de padecer demencia.<\/p>\n Todav\u00eda no est\u00e1n bien establecidos los genes que confieren riesgo de EA, salvo la variante e4 de la Apolipoprote\u00edna E, presente en un 14% de la poblaci\u00f3n y que confiere un riesgo sobre todo de adelantar el inicio de los s\u00edntomas de la EA en aquellos que la adquieren. Un estudio epidemiol\u00f3gico reciente sugiere que alrededor del 35% del riesgo de EA ser\u00eda atribuible a nueve factores de riesgo modificables: menos de 10 a\u00f1os de escolaridad, hipertensi\u00f3n arterial en edad media de la vida, obesidad en edad media de la vida, sordera, depresi\u00f3n a partir de los 60 a\u00f1os, diabetes, sedentarismo, tabaquismo y asilamiento social.<\/p>\n Algunas personas con EA no tienen demencia en su vida, lo que indica que hay una capacidad de resiliencia a estas enfermedades neurodegenerativas. Este hecho ha llevado al concepto de reserva cognitiva, que permitir\u00eda que la persona tolerase una mayor carga patol\u00f3gica sin deterioro cognitivo o funcional o que tuviese una evoluci\u00f3n m\u00e1s lenta de su demencia. Todav\u00eda no se conocen los factores gen\u00e9ticos que regulan esta reserva cognitiva y empezamos a conocer factores que ser\u00edan capaces de incrementarla, siendo los m\u00e1s importantes el ejercicio f\u00edsico (sobre todo el baile), la estimulaci\u00f3n intelectual, las actividades de ocio que interaccionen con otras personas o grupos y la dieta mediterr\u00e1nea.<\/p>\n Estos hallazgos indicar\u00edan que modificar los factores de riesgo asociados con la EA y promover los factores que incrementan la reserva cognitiva ser\u00edan las v\u00edas para aumentar la resiliencia.<\/p>\n Actualmente se est\u00e1n llevando a cabo estudios epidemiol\u00f3gicos de cohortes en los que a personas en edad media de la vida se les planifica un cambio en su estilo de vida o de dieta con ejercicio f\u00edsico regular y reglado. Se pretende evaluar si estos cambios son capaces de disminuir la incidencia de demencia o alteraciones cognitivas tras varios a\u00f1os de intervenci\u00f3n. De momento, los estudios realizados han mostrado resultados dispares. Parece que hay una tendencia favorable en los grupos con intervenciones m\u00e1s intensas, pero los resultados no son muy llamativos, por tanto estos programas de intervenci\u00f3n intensiva todav\u00eda no se han implementado en salud p\u00fablica.<\/p>\n <\/p>\n Avances en diagn\u00f3stico.<\/strong><\/p>\n La definici\u00f3n de la EA se ha realizado en base a un constructo que mezcla aspectos cl\u00ednicos (presencia de demencia), cognitivo-psicol\u00f3gicos (afectaci\u00f3n cognitiva espec\u00edfica de la memoria epis\u00f3dica) y anatomopatol\u00f3gicos (autopsia cerebral con la presencia cortical difusa de placas seniles y ovillos neurofibrilares). Por tanto, el diagn\u00f3stico definitivo de la enfermedad solamente se podr\u00eda realizar una vez fallecido el sujeto, fallecido con demencia, desmemoriado y con una elevada carga lesional amiloidea y tau, que adem\u00e1s se marcaba como el hecho distintivo de esta enfermedad. Esta definici\u00f3n ha limitado durante d\u00e9cadas la investigaci\u00f3n y el desarrollo, ya que hac\u00eda que todos los estudios e investigaciones sobre la EA que no se hiciesen con autopsias ten\u00edan un sesgo potencial de imprecisi\u00f3n.<\/p>\n Durante a\u00f1os se han buscado marcadores biol\u00f3gicos, biomarcadores, de los procesos patol\u00f3gicos de la EA y en la actualidad ya se encuentran disponibles para investigaci\u00f3n biomarcadores fiables que se correlacionan directamente con los dep\u00f3sitos de beta-amiloide y las inclusiones de ovillos neurofibrilares, sin la obligatoriedad de esperar a la autopsia. Esto permite dar el paso de definir la EA como un proceso biol\u00f3gico en vez de anatomopatol\u00f3gico.<\/p>\n La definici\u00f3n con biomarcadores incrementa la precisi\u00f3n de nuestro diagn\u00f3stico en vida, sobre todo en fases precoces del proceso biol\u00f3gico, y permite la investigaci\u00f3n de f\u00e1rmacos que pueden tener un efecto modificador del curso de la enfermedad, yendo m\u00e1s all\u00e1 de un control de los s\u00edntomas como venimos haciendo hasta ahora. Queda por investigar el papel de otros factores, m\u00e1s all\u00e1 de los ovillos y las placas, como la inflamaci\u00f3n, agentes externos infecciosos, hormonales o medioambientales y factores epigen\u00e9ticos que modular\u00edan y propagar\u00edan la neurodegeneraci\u00f3n.<\/p>\n Tambi\u00e9n se ha avanzado en nuestra capacidad de an\u00e1lisis de los d\u00e9ficits cognitivos y conductuales que produce la EA. Las alteraciones en los procesos cognitivos que produce la EA no son difusas o globales. La enfermedad afecta selectivamente a determinados sistemas cerebrales lo que se traduce en una serie de patrones neuropsicol\u00f3gicos caracter\u00edsticos que pueden ser evaluados y cuantificados mediante tests neuropsicol\u00f3gicos cada vez m\u00e1s refinados y fiables. Una correcta evaluaci\u00f3n neuropsicol\u00f3gica es capaz de predecir el proceso biol\u00f3gico subyacente con una fiabilidad similar a la que se obtiene con otros biomarcadores actuales. Esto permitir\u00eda cribar a grandes grupos de poblaci\u00f3n y permitir un diagn\u00f3stico secuencial en la EA, tal y como se realiza en otras graves enfermedades como el c\u00e1ncer o la enfermedades vasculares. Nuestra mayor capacidad diagn\u00f3stica, que ahora empieza a ser una realidad, permitir\u00e1 poder llegar a una terap\u00e9utica eficaz. Actualmente hay un desfase entre nuestra capacidad diagn\u00f3stica y nuestra capacidad terap\u00e9utica que esperemos dure poco tiempo, pero el tiempo es lo que menos tienen nuestros pacientes.<\/p>\n <\/p>\n Avances en el tratamiento<\/strong><\/p>\n Actualmente los tratamientos disponibles son cinco f\u00e1rmacos y un alimento de uso m\u00e9dico. Estos tratamientos son sintom\u00e1ticos y solamente han demostrado eficacia en la fase de demencia de la enfermedad. Por tanto, el tratamiento enfocado a las fases de demencia, por muy tempranas que estas sean, llega tarde en la evoluci\u00f3n fisiopatol\u00f3gica de la enfermedad.<\/p>\n Los f\u00e1rmacos actualmente disponibles para la EA se han basado en postulados generados en los a\u00f1os 60 y 70 del siglo pasado. Las enfermedades neurodegenerativas se consideraban debidas a d\u00e9ficits en neurotransmisores, de tal manera que se esperaba que se mejorasen los s\u00edntomas sustituyendo el neurotransmisor deficitario. De esta hip\u00f3tesis se comercializaron cinco f\u00e1rmacos: cuatro que incrementan la acetilcolina (ACh): tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, y un f\u00e1rmaco que antagoniza parcialmente al glutamato: memantina. Estas medicaciones tienen un efecto puramente sintom\u00e1tico y predominantemente sobre s\u00edntomas cognitivos (fundamentalmente atenci\u00f3n, memoria y lenguaje).<\/p>\n Los s\u00edntomas secundarios de la EA, o s\u00edntomas no cognitivos, incluyen un amplio rango de manifestaciones de predominio conductual (por ejemplo: depresi\u00f3n, agitaci\u00f3n, psicosis, cambios del ritmo circadiano y sue\u00f1o) y de funciones generales (por ejemplo: incontinencia, disfagia, fragilidad, ca\u00eddas y sarcopenia). Esta sintomatolog\u00eda, contemplada marginalmente en los ensayos cl\u00ednicos farmacol\u00f3gicos, puede ser muy problem\u00e1tica. Principalmente, los s\u00edntomas psicol\u00f3gicos y de conducta asociados a demencia son muy frecuentes y pueden agravar el estado cognitivo y funcional de las personas con EA. La mayor\u00eda de los ensayos cl\u00ednicos con f\u00e1rmacos psicotr\u00f3picos en EA no han mostrado eficacia, o \u00e9sta ha sido muy marginal. Por tanto, es dif\u00edcil la interpretaci\u00f3n de los resultados (las evidencias cient\u00edficas) y la elaboraci\u00f3n de unas recomendaciones generales sobre su uso.<\/p>\n La investigaci\u00f3n terap\u00e9utica en la EA es muy interesante pero mayoritariamente infructuosa. De los 244 f\u00e1rmacos que fueron ensayados durante la \u201cd\u00e9cada del cerebro\u201d (1990-1999) ninguno ha sido comercializado. Con estos antecedentes, es muy probable que uno o ninguno de los m\u00e1s de 60 f\u00e1rmacos que se est\u00e1n investigando en la actualidad llegue alg\u00fan d\u00eda a ser de aplicaci\u00f3n en las personas con esta enfermedad (Cummings J, et al. Drug development in Alzheimer\u2019s disease: the path to 2025. Alzheimers Res Ther. 2016;8:39. doi:10.1186\/s13195-016-0207-9).<\/p>\n Las l\u00edneas terap\u00e9uticas actuales tienen como diana las dos prote\u00ednas alteradas en esta enfermedad. Por un lado, hay tratamientos inmunomediados o bloqueantes enzim\u00e1ticos que intentan disminuir la producci\u00f3n de beta-amiloide o su eliminaci\u00f3n de los dep\u00f3sitos cerebrales bien por captura inmune (con anticuerpos frente a beta-amiloide) o por retirada f\u00edsica (mediante t\u00e9cnicas de depuraci\u00f3n extracorp\u00f3rea).<\/p>\n Los bloqueantes enzim\u00e1ticos tienen fundamentalmente como diana el complejo beta-secretasa (BACE) que es la primera enzima catab\u00f3lica en la v\u00eda amioloidog\u00e9nica. Hay varios f\u00e1rmacos en esta v\u00eda de los que dos de ellos, verubecestat y lanabecestat, est\u00e1n en fases avanzadas de investigaci\u00f3n. Otra l\u00ednea de desarrollo farmacol\u00f3gico es la generaci\u00f3n de una respuesta inmune frente a beta-amiloide mediante la inoculaci\u00f3n de derivados prote\u00ednicos capaces de inducir esta respuesta, algo parecido a lo que se consigue con la inoculaci\u00f3n de part\u00edculas v\u00edricas en las vacunas. Despu\u00e9s de los primeros ensayos infructuosos, actualmente hay en desarrollo al menos tres f\u00e1rmacos en esta v\u00eda.<\/p>\n Se est\u00e1 iniciando ya el desarrollo de mol\u00e9culas dirigidas contra la prote\u00edna tau. Despu\u00e9s de los fracasos de f\u00e1rmacos que disminuyen la fosforilaci\u00f3n de tau, se est\u00e1n empezando a ensayar anticuerpos monoclonales anti-tau. Su desarrollo es m\u00e1s complejo ya que b\u00e1sicamente esta prote\u00edna es intracelular y el acceso de los f\u00e1rmacos es mucho m\u00e1s complejo. Adem\u00e1s de estos tratamientos dirigidos contra los procesos fisiopatol\u00f3gicos de la EA, tambi\u00e9n se est\u00e1n ensayando f\u00e1rmacos m\u00e1s espec\u00edficos que intentan ser \u00fatiles en trastornos de conducta y otras alteraciones propias de la enfermedad y que actualmente son una de las principales causas de institucionalizaci\u00f3n y de disrupci\u00f3n del entorno familiar.<\/p>\n <\/p>\n GUILLERMO GARC\u00cdA RIBAS (Unidad de Enfermedades Neurodegenerativas. Servicio Neurolog\u00eda. Hospital Ram\u00f3n y Cajal de Madrid)<\/em><\/p>\n http:\/\/www.actasanitaria.com,<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Muchas personas pierden su capacidad de juicio y sus facultades mentales con la edad. No todas, afortunadamente. Por esto, no se puede decir que la demencia sea un proceso<\/p>\n