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El alzh\u00e9imer es una enfermedad neurodegenerativa, esto es, causada por una progresi\u00f3n progresiva de las neuronas cerebrales. Una enfermedad cuya probabilidad de aparici\u00f3n es muy superior en las personas que portan la variante gen\u00e9tica \u2018ApoE4\u2019, responsable de la expresi\u00f3n de la isoforma E4 de la apolipoprote\u00edna E \u2013esto es, la prote\u00edna ApoE4\u2013. De hecho se estima que los portadores de esta variante \u2018ApoE4\u2019 tienen un riesgo hasta 12 veces superior de desarrollar alzh\u00e9imer. Pero, \u00bfcu\u00e1l es la raz\u00f3n para que se dispare este riesgo? Pues no se sabe muy bien. O as\u00ed ha sido hasta ahora, dado que investigadores del Instituto Tecnol\u00f3gico de Massachusetts en Cambridge (EE.UU.) han descubierto los mecanismos por los que este gen \u2018ApoE4\u2019 aumenta la probabilidad de aparici\u00f3n de alzh\u00e9imer e, incluso, c\u00f3mo evitarlo \u2013mediante el uso de la t\u00e9cnica de edici\u00f3n gen\u00e9tica CRISPR\/Cas9, m\u00e1s popularmente conocida como \u2018corta-pega\u2019 gen\u00e9tico.<\/p>\n
Como explica Li-Huei Tsai, directora de esta investigaci\u00f3n publicada en la revista \u00abNeuron\u00bb, \u00abla variante \u2018ApoE4\u2019 influy\u00f3 sobre todos los tipos de c\u00e9lulas analizados en nuestro estudio para facilitar el desarrollo de la patolog\u00eda del alzh\u00e9imer, muy especialmente la acumulaci\u00f3n de placas de beta-amiloide\u00bb.<\/p>\n
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Variantes gen\u00e9ticas<\/em><\/p>\n La prote\u00edna ApoE tiene por funci\u00f3n transportar el colesterol a trav\u00e9s de la sangre. Una prote\u00edna de la que se han identificado tres variantes gen\u00e9ticas: \u2018ApoE2\u2019, presente en el 8% de la poblaci\u00f3n general; \u2018ApoE3\u2019, que comparte hasta un 78%; y \u2018ApoE4\u2019, cuya frecuencia es de solo un 14%. Sin embargo, y en el caso de los pacientes con alzh\u00e9imer de inicio tard\u00edo \u2013esto es, a partir de los 65 a\u00f1os de edad, situaci\u00f3n que a\u00fana hasta un 95% de todos los casos de la enfermedad\u2013, la distribuci\u00f3n de estas variantes es muy diferente: el 4% porta \u2018ApoE2\u2019; el porcentaje de \u2018ApoE3\u2019 desciende hasta un 60%; y la proporci\u00f3n de portadores de \u2018ApoE4\u2019 se eleva hasta el 37%.<\/p>\n Como indica Li-Huei Tsai, \u00ab\u2018ApoE4\u2019 es, de largo, el gen asociado a un mayor y significativo riesgo de alzh\u00e9imer tard\u00edo. Sin embargo, y a pesar de esta realidad, la investigaci\u00f3n realizada al respecto no ha sido demasiado \u2018abundante\u2019. Todav\u00eda no sabemos muy bien la raz\u00f3n por la que ApoE4 incrementa el riesgo de esta enfermedad\u00bb.<\/p>\n Pero, \u00bfrealmente no se sabe nada al respecto? Pues s\u00ed. Distintos estudios han demostrado que los portadores de la variante gen\u00e9tica \u2018ApoE4\u2019 presentan mayores niveles de prote\u00edna beta-amiloide. Pero, \u00bfpor qu\u00e9? Pues la raz\u00f3n permanece a\u00fan desconocida.<\/p>\n Con objeto de responder a esta pregunta, los autores reprogramaron c\u00e9lulas de la piel de individuos sin alzh\u00e9imer en c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas (iPS) y, una vez obtenidas, promovieron su diferenciaci\u00f3n en tres tipos de c\u00e9lulas cerebrales: neuronas, astrocitos y microgl\u00edas. Pero a\u00fan hay m\u00e1s. Antes de promover su diferenciaci\u00f3n, los autores recurrieron a la t\u00e9cnica de edici\u00f3n gen\u00e9tica CRISPR\/Cas9, para convertir la variante \u2018ApoE3\u2019 de algunas iPS en \u2018ApoE4\u2019. As\u00ed, dado que todas las c\u00e9lulas resultantes ser\u00edan gen\u00e9ticamente id\u00e9nticas excepto por la variante del gen \u2018ApoE\u2019, cualquier diferencia entre ellas ser\u00eda directamente atribuible a este gen.<\/p>\n <\/p>\n Comportamiento celular \u2018err\u00f3neo\u2019<\/em><\/p>\n Y el cambio de \u2018ApoE3\u2019 por \u2018ApoE4\u2019, \u00bftuvo alguna consecuencia? Pues s\u00ed. La expresi\u00f3n de genes vari\u00f3 notablemente en los tres tipos de c\u00e9lulas: la expresi\u00f3n de cerca de 250 genes se vio disminuida y la de 190 aumentada en las neuronas con \u2018ApoE4\u2019, cifras que resultaron incluso ligeramente mayores en el caso de los astrocitos. Y por lo que respecta a las microgl\u00edas con \u2018ApoE4\u2019, el n\u00famero de genes que vieron su reducida su expresi\u00f3n super\u00f3 los 1.100 \u2013y unos 300 se volvieron m\u00e1s activos.<\/p>\n L\u00f3gicamente, estas diferencias en la expresi\u00f3n gen\u00e9tica tuvieron consecuencias muy importantes para las c\u00e9lulas. Las neuronas con \u2018ApoE4\u2019 formaron m\u00e1s sinapsis y secretaron mayores niveles de prote\u00edna beta-amiloide; los astrocitos con \u2018ApoE4\u2019 experimentaron una desregulaci\u00f3n del metabolismo del colesterol, hasta el punto de que produjeron el doble de colesterol que sus hom\u00f3nimas con \u2018ApoE3\u2019, y su capacidad para eliminar las prote\u00ednas amiloides se vio dr\u00e1sticamente reducida; y la microgl\u00edas, que no son sino las c\u00e9lulas inmunes del sistema nervioso y tienen por funci\u00f3n destruir a los cuerpos extra\u00f1os \u2013ya sea una bacteria o una prote\u00edna amiloide\u2013, se volvieron mucho m\u00e1s \u2018lentos\u2019 e ineficaces en caso de portar \u2018ApoE4\u2019.<\/p>\n Es m\u00e1s; los autores crearon \u2018organoides\u2019 \u2013esto es, estructuras tridimensionales que imitan lo que sucede en un \u00f3rgano, en este caso un cerebro\u2013 a partir de las c\u00e9lulas portadoras de genes implicados en el alzh\u00e9imer de aparici\u00f3n precoz. Y como consecuencia, estos \u2018min-cerebros\u2019 tuvieron grandes cantidades de placas de beta-amiloide, altamente t\u00f3xicas para las neuronas e identificadas como una de las principales causas, sino la principal, de la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, lleg\u00f3 el momento de agregar microgl\u00edas para que eliminaran estas placas. Lo cual solo sucedi\u00f3 en caso de las microgl\u00edas con la variante \u2018ApoE3\u2019 \u2013no as\u00ed con la \u2018ApoE4\u2019, cuya labor de limpieza dej\u00f3 mucho, pero mucho que desear.<\/p>\n <\/p>\n \u2018Corta-pega\u2019 gen\u00e9tico<\/em><\/p>\n En definitiva, la variante gen\u00e9tica \u2018ApoE4\u2019 altera algunas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n espec\u00edficas entre las c\u00e9lulas cerebrales, lo que a la larga contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Tal es as\u00ed que, como apunta la directora de la investigaci\u00f3n, \u00abatendiendo a este perfil de expresi\u00f3n gen\u00e9tica, podr\u00edamos actuar sobre ciertas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n que se encuentran desreguladas por \u2018ApoE4\u2019. Creo que as\u00ed podr\u00edamos obtener dianas terap\u00e9uticas potenciales para el abordaje del alzh\u00e9imer\u00bb.<\/p>\n De hecho, ya hay algo que se pueda hacer: recurrir a la t\u00e9cnica de edici\u00f3n gen\u00e9tica CRISPR\/Cas9. Los autores lo hicieron para convertir la variante \u2018ApoE4\u2019 en la \u2018ApoE3\u2019 en las c\u00e9lulas cerebrales derivadas iPS obtenidas a partir de la reprogramaci\u00f3n de c\u00e9lulas de la piel de pacientes con alzh\u00e9imer. Y como resultado de esta manipulaci\u00f3n, muchos de los da\u00f1os causados por \u2018ApoE4\u2019 se vieron revertidos.<\/p>\n Como concluye Li-Huei Tsai, \u00abnuestros hallazgos tambi\u00e9n sugieren que si la tecnolog\u00eda de edici\u00f3n gen\u00e9tica pudiera aplicarse a los humanos, algo que muchas compa\u00f1\u00edas biotecnol\u00f3gicas ya est\u00e1n tratando de lograr, podr\u00eda ofrecer una nueva v\u00eda para tratar a los pacientes con alzh\u00e9imer que portan el gen \u2018ApoE4\u2019. Si puedes convertir la variante \u2018E4\u2019 a \u2018E3\u2019, entonces muchas caracter\u00edsticas asociadas a la enfermedad se ver\u00edan disminuidas\u00bb.<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n Fuente: abc.es<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" El alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa, esto es, causada por una progresión progresiva de las neuronas cerebrales. Una enfermedad cuya probabilidad de aparición es muy superior en las personas<\/p>\n