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Una nueva investigaci\u00f3n ha revelado evidencia de que el gen de riesgo de la enfermedad de Alzheimer m\u00e1s prominente puede interrumpir un proceso fundamental en un tipo clave de c\u00e9lula cerebral. Pero, al mismo tiempo, en una se\u00f1al de lo importante que es profundizar en las formas complejas en que los genes se combinan, encontraron que aumentar la expresi\u00f3n de otro gen tambi\u00e9n asociado al Alzheimer en esas c\u00e9lulas podr\u00eda ayudar a aliviar el problema.<\/p>\n
Alrededor del 25 por ciento de las personas tienen la variante APOE4 del gen APOE, lo que las pone en un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad de Alzheimer que aquellas con la versi\u00f3n APOE3 m\u00e1s com\u00fan. Los cient\u00edficos han estado trabajando durante d\u00e9cadas para comprender por qu\u00e9 esto es as\u00ed.<\/p>\n
El nuevo estudio, que publican en la revista ‘Cell Reports’ un equipo de cient\u00edficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y el Instituto Whitehead para la Investigaci\u00f3n Biom\u00e9dica, en Estados Unidos, encuentra que en los astrocitos, que son la c\u00e9lula no neuronal m\u00e1s com\u00fan en el cerebro, la variante obstaculiza el proceso de endocitosis, que es una de las principales formas en que las c\u00e9lulas traen materiales desde el exterior.<\/p>\n
Ese d\u00e9ficit funcional podr\u00eda socavar varias de las funciones vitales que desempe\u00f1an los astrocitos en el cerebro, anotaron los investigadores, incluida la forma en que facilitan la comunicaci\u00f3n entre neuronas o mantienen la barrera hematoencef\u00e1lica, que filtra estrictamente lo que circula dentro o fuera del cerebro.<\/p>\n
\u00abHemos identificado que APOE4 impone una deficiencia de endocitosis en los astrocitos\u00bb, explica Priyanka Narayan, investigadora de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos que codirigi\u00f3 el trabajo mientras realizaba un postdoctorado en los laboratorios de la fallecida Susan Lindquist, miembro del Instituto Whitehead, y de Li-Huei Tsai, profesor de neurociencia de Picower y autor correspondiente del estudio.<\/p>\n
\u00abEste efecto podr\u00eda tener una serie de consecuencias posteriores, como la comunicaci\u00f3n deficiente con otros tipos de c\u00e9lulas, la eliminaci\u00f3n deficiente del material extracelular o el mantenimiento deficiente de la homeostasis metab\u00f3lica\u00bb, aclara.<\/p>\n
La investigaci\u00f3n comenz\u00f3 en el laboratorio de Lindquist, quien tambi\u00e9n fue profesor de Biolog\u00eda en el MIT. Lindquist y Tsai, fueron estrechos colaboradores. Despu\u00e9s de la muerte de Lindquist, el equipo de investigaci\u00f3n complet\u00f3 el trabajo en el laboratorio Tsai del MIT. El coautor principal del estudio es Grzegorz Sienski del Whitehead Institute.<\/p>\n
Como parte de su trabajo, el equipo tambi\u00e9n encontr\u00f3 que en los astrocitos portadores de APOE4, el aumento de la expresi\u00f3n de un gen asociado al Alzheimer llamado PICALM revirti\u00f3 los defectos de endocitosis.<\/p>\n
\u00abTanto APOE como PICALM son genes de riesgo de Alzheimer –explica Tsai, director fundador de Aging Brain Initiative del MIT–. Es realmente interesante que los dos genes converjan en la endocitosis. Esto indica que la endocitosis defectuosa juega un papel clave en la etiolog\u00eda del Alzheimer\u00bb.<\/p>\n
Durante al menos una d\u00e9cada, los estudios han sugerido conexiones entre el Alzheimer, la APOE4 y la endocitosis errante, pero no han identificado mecanismos espec\u00edficos. El equipo los busc\u00f3, y tambi\u00e9n busc\u00f3 formas de remediar los d\u00e9ficits, a trav\u00e9s de una serie de experimentos de laboratorio en cultivos de astrocitos humanos derivados de c\u00e9lulas madre y levadura modificada gen\u00e9ticamente. El equipo de Tsai se centr\u00f3 en los astrocitos porque producen la mayor cantidad de prote\u00edna ApoE en el cerebro.<\/p>\n
Al comparar astrocitos que eran id\u00e9nticos, excepto si ten\u00edan las variantes APOE4 o APOE3, los investigadores encontraron varios signos de endocitosis alterada, espec\u00edficamente en la etapa inicial del proceso, cuando las prote\u00ednas clave se redujeron notablemente en las c\u00e9lulas portadoras de APOE4.<\/p>\n
Pudieron observar directamente que los astrocitos afectados eran menos capaces de traer materiales del exterior. Cuando eliminaron el gen APOE, ya no vieron un defecto en la endocitosis temprana, afirmando que el problema estaba relacionado con tener la variante APOE4.<\/p>\n
Mediante la ingenier\u00eda de APOE3 y APOE4 humanos en c\u00e9lulas de levadura, el equipo de Tsai pudo replicar signos claros de la alteraci\u00f3n endoc\u00edtica temprana de APOE4. Esto es posible porque la funci\u00f3n es tan fundamental para el funcionamiento de las c\u00e9lulas, es similar o \u00abconservada\u00bb en la levadura y en las personas. Una vez que supieron que pod\u00edan usar la levadura como modelo, podr\u00edan comenzar a buscar prote\u00ednas de endocitosis que, si se manipulaban, podr\u00edan rescatar el defecto observado. Encontraron uno: una prote\u00edna de levadura llamada Yap1802p.<\/p>\n
Cuando hicieron que las c\u00e9lulas de levadura expresaran Yap1802p extra, las prote\u00ednas de endocitosis temprana se produjeron a niveles normales, la funci\u00f3n de endocitosis funcion\u00f3 mejor y las c\u00e9lulas APOE4, que no hab\u00edan crecido tan saludablemente como las c\u00e9lulas APOE3, mostraron un mejor crecimiento.<\/p>\n
Es importante destacar que el gen que codifica Yap1802p tiene una contraparte humana: PICALM. Los estudios han demostrado que PICALM tiene un papel complejo pero significativo en afectar el riesgo de enfermedad de Alzheimer.<\/p>\n
Con sus prometedores resultados en levadura, el equipo de investigadores volvi\u00f3 a sus cultivos de astrocitos humanos. La sobreexpresi\u00f3n de PICALM en los astrocitos APOE4 repar\u00f3 la funci\u00f3n de endocitosis temprana, medida por el aumento de la ingesta de prote\u00ednas de prueba. Pero tambi\u00e9n vieron que la sobreexpresi\u00f3n de PICALM en los astrocitos APOE3 causaba un defecto de endocitosis, lo que ilustra que los efectos de PICALM var\u00edan notablemente en los astrocitos seg\u00fan la variante APOE.<\/p>\n
Aunque es dif\u00edcil encontrar medicamentos que aumenten espec\u00edficamente la endocitosis, este estudio podr\u00eda ayudar a los cient\u00edficos y m\u00e9dicos a comprender mejor el riesgo de los pacientes, destaca Narayan.<\/p>\n
\u00abEn nuestro estudio, vemos que en el contexto de un genotipo APOE4, el aumento de PICALM puede aliviar las deficiencias en la endocitosis temprana –se\u00f1ala–. Dado que los portadores de APOE4 representan una proporci\u00f3n significativa de pacientes con EA, esta interacci\u00f3n funcional entre APOE4 y PICALM podr\u00eda ser relevante para evaluar su nivel de riesgo de enfermedad. Tambi\u00e9n da un ejemplo de c\u00f3mo los antecedentes gen\u00e9ticos de un individuo pueden interactuar y potencialmente modular la efectos perjudiciales del genotipo APOE4\u00bb.<\/p>\n
Adem\u00e1s, el m\u00e9todo del equipo de ir y venir entre cultivos de c\u00e9lulas humanas y levadura, proporciona una forma de identificar c\u00f3mo los genes de riesgo de EA impactan la biolog\u00eda celular, y c\u00f3mo otros genes pueden modular estos efectos.<\/p>\n
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EUROPA PRESS<\/p>\n
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Fuente:<\/p>\n
https:\/\/www.infobae.com\/america\/agencias\/2020\/10\/07\/salud-el-gen-de-riesgo-de-alzheimer-puede-quedar-compensado-por-la-accion-de-otro-gen\/<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Una nueva investigación ha revelado evidencia de que el gen de riesgo de la enfermedad de Alzheimer más prominente puede interrumpir un proceso fundamental en un tipo clave de<\/p>\n