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Un trabajo del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), centro de investigaci\u00f3n del Consejo Superior de Investigaciones Cient\u00edficas (CSIC), ha identificado el mecanismo molecular por el que medicamentos de la familia de los inhibidores de la gama-secretasa, como el Semagacestat, utilizados para combatir la enfermedad de Alzheimer, causan efectos secundarios. El estudio, publicado en la revista Life Science Alliance, ha sido coordinado por Mar\u00e7al Vilar, cient\u00edfico titular del CSIC en la Unidad de Bases Moleculares de la Neurodegeneraci\u00f3n del IBV, en colaboraci\u00f3n con el laboratorio de Luc\u00eda Guti\u00e9rrez-Ch\u00e1vez de la Universidad Cat\u00f3lica de Lovaina en B\u00e9lgica.<\/p>\n
Los inhibidores del complejo de la gama-secretasa se desarrollaron a principios de este siglo con la esperanza de impedir la generaci\u00f3n del p\u00e9ptido beta-amiloide a partir de la prote\u00edna llamada APP, uno de los principales causantes de la enfermedad de Alzheimer. Uno de estos medicamentos, llamado Semagacestat, lleg\u00f3 a ensayos cl\u00ednicos, pero en la fase III fue rechazado por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2010, al presentar los pacientes con alzh\u00e9imer tratados un empeoramiento de sus s\u00edntomas cognitivos adem\u00e1s de problemas ulcerosos en la piel.<\/p>\n
Aunque se ha postulado que Semagacestat afectaba la ruta de Notch, una importante ruta de se\u00f1alizaci\u00f3n celular, el estudio del IBV demuestra que el Semagacestat y otros inhibidores de la gama-secretasa aumentan la concentraci\u00f3n de una forma t\u00f3xica de la prote\u00edna receptora llamada p75, y esta provoca la muerte y la neurodegeneraci\u00f3n de las neuronas colin\u00e9rgicas, una poblaci\u00f3n muy importante de neuronas implicadas en la memoria y en la atenci\u00f3n.<\/p>\n
Asimismo, el estudio tambi\u00e9n resalta que este efecto negativo est\u00e1 exacerbado en pacientes de edad avanzada, al presentar estos una disminuci\u00f3n de las prote\u00ednas implicadas en supervivencia neuronal como es TrkA. A juicio de Mar\u00e7al Vilar, \u201clo que el trabajo pone de manifiesto es que la muerte de las neuronas colin\u00e9rgicas mediada por la acumulaci\u00f3n de formas no procesadas de p75 podr\u00eda explicar el empeoramiento cognitivo de los pacientes tratados con Semagacestat, y los problemas de piel ser desencadenados por la ruta de Notch\u201d.<\/p>\n
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Moduladores espec\u00edficos<\/p>\n
\u201cEl problema principal es que el complejo de la gama-secretasa procesa multitud de prote\u00ednas y los inhibidores pueden afectar diversas rutas celulares para bien o para mal. En estos momentos se est\u00e1n desarrollando moduladores espec\u00edficos m\u00e1s que inhibidores, con el objetivo de controlar qu\u00e9 sustratos son procesados y cu\u00e1les no\u201d, comenta Vilar. Bas\u00e1ndose en este trabajo, en el desarrollo futuro de nuevos medicamentos de esta familia de f\u00e1rmacos habr\u00eda que testar no s\u00f3lo el estado de la ruta de APP y Notch, como se hab\u00eda sugerido hasta ahora, sino tambi\u00e9n la del receptor p75.<\/p>\n
El trabajo, financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovaci\u00f3n SAF2017\/84096-R, ha utilizado cultivos de neuronas colin\u00e9rgicas de rat\u00f3n in vitro y ratones de laboratorio deficientes en el receptor p75. Adem\u00e1s de Mar\u00e7al Vilar y Luc\u00eda Guti\u00e9rrez-Ch\u00e1vez, el trabajo ha sido realizado por los estudiantes de doctorado Mar\u00eda Luisa Franco, Irmina Garc\u00eda-Carpio, y Juan Juli\u00e1n Escribano-Saiz.<\/p>\n
La Unidad de Bases Moleculares de la Neurodegeneraci\u00f3n del IBV estudia el mecanismo molecular de la activaci\u00f3n de varios receptores neuronales implicados en diversas enfermedades neurodegenerativas y en c\u00e1ncer. Adem\u00e1s, en estos momentos de pandemia, Vilar coordina un proyecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III para estudiar las prote\u00ednas de membrana del coronavirus causante de la COVID-19.<\/p>\n
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