Las\u00a0se\u00f1ales vasculares<\/b>\u00a0son potentes activadores de la respuesta inmune innata en una amplia gama de enfermedades autoinmunes, inflamatorias e infecciosas en el\u00a0cerebro\u00a0<\/b>y la periferia. En este sentido, el paso de prote\u00ednas sangu\u00edneas a trav\u00e9s de una barrera hematoencef\u00e1lica alterada y la activaci\u00f3n inmunitaria son caracter\u00edsticas de las enfermedades neurol\u00f3gicas y objetivos terap\u00e9uticos emergentes. Sin embargo, hasta hoy se\u00a0desconoc\u00eda\u00a0<\/b>c\u00f3mo las\u00a0prote\u00ednas\u00a0<\/b>de la sangre polarizan las c\u00e9lulas inmunitarias innatas.<\/p>\n
Ahora, en un nuevo documento que fue publicado en\u00a0Nature Immunology, investigadores revelaron que en los\u00a0pacientes\u00a0<\/b>con\u00a0enfermedades neurol\u00f3gicas<\/b>\u00a0como el\u00a0Alzheimer\u00a0<\/b>y la\u00a0esclerosis m\u00faltiple<\/b>, las\u00a0c\u00e9lulas inmunitarias del cerebro<\/b>\u00a0conocidas como\u00a0microgl\u00eda,\u00a0<\/b>que normalmente cumplen funciones beneficiosas,\u00a0se vuelven da\u00f1inas para las neuronas<\/b>, lo que provoca disfunci\u00f3n cognitiva y deterioro motor. Estas c\u00e9lulas tambi\u00e9n pueden contribuir al\u00a0deterioro cognitivo<\/b> relacionado con la edad en personas sin demencia.<\/p>\n
Durante alg\u00fan tiempo, los cient\u00edficos han estado tratando de comprender mejor los factores desencadenantes responsables de que la microgl\u00eda se vuelva mala y su contribuci\u00f3n exacta durante la enfermedad. Si pudieran identificar qu\u00e9 hace que sea t\u00f3xica, podr\u00edan encontrar nuevas formas de tratar enfermedades neurol\u00f3gicas, advirtieron.<\/p>\n
Con esto en mente, investigadores de los Institutos Gladstone en San Francisco, Estados Unidos, dirigidos por la investigadora principal Katerina Akassoglou, especialista del Centro de Inmunolog\u00eda Cerebral Neurovascular, demostraron (en un modelo animal – ratones) que la\u00a0exposici\u00f3n a la sangre<\/b>\u00a0que se filtra al cerebro\u00a0activa genes da\u00f1inos<\/b>\u00a0en la microgl\u00eda, transform\u00e1ndolos en\u00a0c\u00e9lulas t\u00f3xicas<\/b>\u00a0que pueden destruir las neuronas.<\/p>\n
Los cient\u00edficos descubrieron que una prote\u00edna de la sangre llamada\u00a0fibrina<\/b>, que normalmente ayuda a la coagulaci\u00f3n de la sangre, es responsable de\u00a0activar<\/b>\u00a0los genes\u00a0perjudiciales\u00a0<\/b>en la microgl\u00eda, tanto en la enfermedad de Alzheimer como en la esclerosis m\u00faltiple. Los hallazgos sugieren que\u00a0contrarrestar la toxicidad\u00a0<\/b>sangu\u00ednea causada por la fibrina puede proteger al cerebro de la inflamaci\u00f3n da\u00f1ina y la p\u00e9rdida de neuronas en enfermedades neurol\u00f3gicas.<\/p>\n
\u201cNuestro estudio responde, por primera vez de manera integral, c\u00f3mo la sangre que se filtra en el cerebro secuestra el sistema inmunol\u00f3gico del cerebro para causar efectos t\u00f3xicos en las enfermedades del cerebro -indic\u00f3 Akassoglou-. Saber c\u00f3mo afecta la sangre al cerebro podr\u00eda ayudarnos a desarrollar tratamientos innovadores para enfermedades neurol\u00f3gicas\u201d.<\/p>\n
Las personas con enfermedades neurol\u00f3gicas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis m\u00faltiple tienen anomal\u00edas en la vasta red de vasos sangu\u00edneos del cerebro, lo que permite que las prote\u00ednas de la sangre se filtren en las \u00e1reas del cerebro responsables de las funciones cognitivas y motoras. Las fugas de sangre en el cerebro ocurren temprano y se correlacionan con un peor pron\u00f3stico en muchas de estas enfermedades.<\/p>\n
Para comprender qu\u00e9 prote\u00ednas en la sangre afectan los cambios de genes y prote\u00ednas en las c\u00e9lulas inmunitarias, Akassoglou y su equipo adoptaron un enfoque sistem\u00e1tico para determinar c\u00f3mo la p\u00e9rdida de prote\u00ednas sangu\u00edneas clave, como la alb\u00famina, el complemento y la fibrina, afectar\u00eda a las c\u00e9lulas inmunitarias en ratones. Analizaron su efecto con un conjunto de tecnolog\u00edas computacionales y moleculares avanzadas en colaboraci\u00f3n con Nevan Krogan, investigador principal de Gladstone y director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de UCSF, y Alex Pico, investigador y director del N\u00facleo de Bioinform\u00e1tica en Gladstone.<\/p>\n
En el nuevo estudio, los investigadores encontraron que diferentes prote\u00ednas sangu\u00edneas activan distintos procesos moleculares en la microgl\u00eda. Adem\u00e1s,\u00a0identificaron que la fibrina es responsable de impulsar actividades \u00fanicas de genes y prote\u00ednas<\/b>\u00a0que hacen que la microgl\u00eda sea t\u00f3xica para las neuronas. Las otras prote\u00ednas sangu\u00edneas analizadas no fueron las principales responsables de estos efectos t\u00f3xicos.<\/p>\n
\u201cCombinamos herramientas de vanguardia para capturar una visi\u00f3n amplia de todos los procesos desencadenados por distintas prote\u00ednas de la sangre -afirm\u00f3 Andrew Mendiola, cient\u00edfico del laboratorio de Akassoglou y primer autor del estudio-. La fibrina se destac\u00f3, ya que desencaden\u00f3 una respuesta gen\u00e9tica dram\u00e1tica en la microgl\u00eda, que reflejaba las firmas gen\u00e9ticas identificadas en enfermedades neurol\u00f3gicas cr\u00f3nicas como la enfermedad de Alzheimer\u201d.<\/p>\n
En investigaciones anteriores, Akassoglou y su equipo hab\u00edan descubierto que\u00a0la fibrina puede activar la microgl\u00eda y promover el deterioro cognitivo en ratones<\/b>. De hecho, los especialistas pudieron reducir la mala influencia de la fibrina a una regi\u00f3n inflamatoria espec\u00edfica de la prote\u00edna. Esta zona no afecta el papel cr\u00edtico de la fibrina en la coagulaci\u00f3n de la sangre. En el nuevo documento, el equipo demostr\u00f3 que\u00a0la eliminaci\u00f3n de esa regi\u00f3n inflamatoria redujo la capacidad de la fibrina para activar genes t\u00f3xicos\u00a0<\/b>en la microgl\u00eda y restaur\u00f3 las funciones protectoras de estas c\u00e9lulas inmunitarias.<\/p>\n
Para evaluar si sus hallazgos son relevantes para la enfermedad, los investigadores utilizaron una t\u00e9cnica que desarrollaron para identificar actividades gen\u00e9ticas t\u00f3xicas en c\u00e9lulas en modelos de rat\u00f3n con enfermedad de Alzheimer y esclerosis m\u00faltiple. En ambos tipos de modelos, la fibrina activ\u00f3 genes de microgl\u00eda implicados en la neurodegeneraci\u00f3n y el estr\u00e9s oxidativo, procesos que se han relacionado tanto con la enfermedad de Alzheimer como con la esclerosis m\u00faltiple.<\/p>\n
\u201cCreemos que en todas las enfermedades neurol\u00f3gicas los dep\u00f3sitos de fibrina en los sitios de fugas de sangre podr\u00edan generar respuestas inmunitarias t\u00f3xicas -continu\u00f3 Mendiola-.\u00a0Identificar enfoques para inhibir selectivamente estas respuestas t\u00f3xicas podr\u00eda cambiar las reglas del juego para tratar enfermedades<\/b>\u201d.<\/p>\n
El laboratorio de Akassoglou ya ha desarrollado un\u00a0medicamentos\u00a0<\/b>para esta instancia: un\u00a0anticuerpo monoclonal<\/b>\u00a0terap\u00e9utico contra el dominio inflamatorio de la fibrina. El compuesto bloquea los efectos perjudiciales de la fibrina sin consecuencias adversas sobre la coagulaci\u00f3n de la sangre y protege de la esclerosis m\u00faltiple y la enfermedad de Alzheimer en ratones.<\/p>\n
Una\u00a0versi\u00f3n humanizada<\/b>\u00a0de esta inmunoterapia con fibrina, la primera en su clase, ahora ha comenzado los\u00a0ensayos cl\u00ednicos de seguridad de Fase 1<\/b>. \u201cNeutralizar la toxicidad de la sangre podr\u00eda proteger al cerebro de la inflamaci\u00f3n da\u00f1ina y restaurar las conexiones neuronales necesarias para las funciones cognitivas\u201d, se\u00f1al\u00f3 Akassoglou, quien destac\u00f3 que al enfocarse en esta prote\u00edna se podr\u00edan \u201cbloquear las c\u00e9lulas t\u00f3xicas de la microgl\u00eda sin afectar sus funciones protectoras en el cerebro\u201d.<\/p>\n
\u201cEstos hallazgos cambian la forma en que pensamos acerca de las prote\u00ednas de la sangre, desde espectadores secundarios hasta los principales impulsores de da\u00f1o en el cerebro\u201d, explic\u00f3 Lennart Mucke, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurol\u00f3gicas. Y agreg\u00f3: \u201cLos mecanismos identificados en este estudio podr\u00edan funcionar en una variedad de afecciones neurol\u00f3gicas que involucran fugas de sangre en el cerebro, incluidos trastornos neurodegenerativos, enfermedades autoinmunes, accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traum\u00e1ticas. Por lo tanto, tienen implicaciones terap\u00e9uticas de gran alcance\u201d.<\/p>\n
Tras este estudio, los cient\u00edficos brindaron una gran cantidad de datos moleculares que ahora est\u00e1n disponibles de forma gratuita para otros investigadores. El atlas de acceso abierto sobre c\u00f3mo la sangre afecta al cerebro podr\u00eda analizarse m\u00e1s a fondo para revelar otras funciones de las prote\u00ednas sangu\u00edneas y respaldar el descubrimiento de nuevos f\u00e1rmacos y biomarcadores, seg\u00fan indicaron.<\/p>\n
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