Un nuevo f\u00e1rmaco experimental se suma a la nueva generaci\u00f3n de terapias avanzadas para frenar el alzh\u00e9imer. La farmac\u00e9utica Lilly ha anunciado resultados positivos del donanemab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la prote\u00edna amiloide, precursora de la enfermedad degenerativa. Seg\u00fan la compa\u00f1\u00eda, en su \u00faltimo ensayo cl\u00ednico, que a\u00fan no ha sido publicado, el medicamento retrasa un 35% el deterioro cognitivo de los pacientes con enfermedad sintom\u00e1tica en estadios tempranos. A falta de conocer el estudio completo y que los resultados se publiquen en una revista cient\u00edfica revisada por pares, los expertos consultados celebran los resultados \u201calentadores\u201d, pero piden cautela: ni cura ni estabiliza la enfermedad, solo le gana algo de tiempo al avance irreversible de esta dolencia neurodegenerativa. Donanemab se une, eso s\u00ed, al arsenal terap\u00e9utico que en los \u00faltimos meses han revolucionado las perspectivas frente a una enfermedad que afecta a 50 millones de personas en el mundo y que, por ahora, no tiene cura.<\/p>\n
El alzh\u00e9imer es una enfermedad que se gesta de forma silente durante 15 o 20 a\u00f1os antes de presentar s\u00edntomas. Da la cara tarde, cuando el da\u00f1o neurol\u00f3gico ya est\u00e1 hecho y revertirlo es, por ahora, imposible. Ni siquiera los intentos que ha habido hasta la fecha para frenar su progresi\u00f3n han resultado eficaces. La comunidad cient\u00edfica se centra cada vez m\u00e1s en atajar la enfermedad desde sus etapas m\u00e1s tempranas, antes incluso de que aparezcan los primeros s\u00edntomas, y sigue teniendo en el punto de mira el papel de esas placas de prote\u00edna amiloide que se acumulan en el cerebro y alientan el da\u00f1o neurol\u00f3gico. \u201cLa acumulaci\u00f3n de amiloide es la lesi\u00f3n m\u00e1s precoz, pero esas placas est\u00e1n fuera de las neuronas. Con el tiempo, esas neuronas degeneran y se crea la prote\u00edna TAU, que es la que provoca el da\u00f1o en la sinapsis cerebral [la conexi\u00f3n entre neuronas]\u201d, explica Albert Lle\u00f3, jefe de Neurolog\u00eda del Hospital Sant Pau de Barcelona. Desde el punto de vista biol\u00f3gico, agrega el neur\u00f3logo, las personas que tienen m\u00e1s amiloide y m\u00e1s TAU, est\u00e1n en un nivel m\u00e1s avanzado de la enfermedad.<\/p>\n
Contra la prote\u00edna amiloide va, precisamente, el donanemab: se une a las placas de amiloide y las marca para que el sistema inmune las reconozca y las elimine. En un ensayo en fase III con m\u00e1s de 1.700 personas de entre 60 y 85 a\u00f1os con alzh\u00e9imer sintom\u00e1tico, pero en fase temprana, los investigadores constataron, seg\u00fan explica Lilly en un comunicado, que este medicamento provoc\u00f3 una ralentizaci\u00f3n del deterioro cognitivo y funcional.<\/p>\n
Este f\u00e1rmaco es el cuarto que se esperaba de un conjunto de anticuerpos monoclonales contra la prote\u00edna amiloide que han ido saliendo en los \u00faltimos a\u00f1os para frenar el alzh\u00e9imer. Despu\u00e9s del controvertido aducanumab, que sali\u00f3 a la calle con mucho ruido y m\u00e1s dudas sobre su eficacia, surgieron otros, como gantenerumab, que no alcanz\u00f3 los resultados esperados, y lecanemab, que ralentizaba un 27% el deterioro cognitivo. El f\u00e1rmaco de Lilly sigue la estela de este \u00faltimo y constata, en palabras de Raquel S\u00e1nchez Valle, jefa de Neurolog\u00eda del Hospital Cl\u00ednic de Barcelona, \u201cel efecto de clase\u201d. \u201cQue los anticuerpos monoclonales capaces de eliminar el amiloide tienen un efecto cl\u00ednico. No hay datos suficientes para decir si uno es mejor que otro. El dise\u00f1o es diferente y eso puede hacer que aprendamos cosas\u201d, apunta.<\/p>\n
A diferencia de estudios anteriores, en este ensayo estratificaron a los participantes seg\u00fan sus niveles de TAU, un biomarcador predictivo de la progresi\u00f3n de la enfermedad. \u201cParece que los que ten\u00edan menos avanzada la enfermedad biol\u00f3gicamente [menos niveles de TAU], ten\u00edan un mayor efecto\u201d, avanza S\u00e1nchez Valle.<\/p>\n
En concreto, en un subgrupo de m\u00e1s de 1.100 participantes que ten\u00edan dep\u00f3sitos de amiloide en el cerebro y niveles intermedios de TAU, el f\u00e1rmaco experimental redujo un 35% el deterioro cognitivo a los 18 meses. Esto significa que, en comparaci\u00f3n con el grupo de pacientes a los que se les dio un placebo, los que recibieron este anticuerpo monoclonal mantuvieron m\u00e1s tiempo sus habilidades cognitivas y funcionales, unos par\u00e1metros que se miden a trav\u00e9s de escalas que eval\u00faan sus capacidades para hacer actividades de la vida diaria, como administrar sus finanzas, conducir o charlar sobre temas actuales. El 47% de los pacientes que recibieron el f\u00e1rmaco no tuvieron una progresi\u00f3n cl\u00ednica de la enfermedad al a\u00f1o \u2014en el brazo de placebo, fue el 29%\u2014.<\/p>\n
En el otro subgrupo de pacientes, algo m\u00e1s de medio millar, que ten\u00edan dep\u00f3sitos de amiloide y niveles de TAU m\u00e1s elevados, los investigadores ya preve\u00edan que la respuesta iba a ser peor porque la alta presencia de la prote\u00edna TAU desde el principio sugiere una etapa m\u00e1s avanzada de la enfermedad. La compa\u00f1\u00eda no especifica el impacto del f\u00e1rmaco en este colectivo en concreto, pero cuando juntan a ambos grupos (los que tienen niveles intermedios de TAU y niveles altos), la reducci\u00f3n del deterioro cognitivo entre los pacientes que tomaron donanemab es un poco m\u00e1s baja, del 29%. Esta cifra se asemeja m\u00e1s a los resultados obtenidos por el otro f\u00e1rmaco, lecanemab, que tambi\u00e9n present\u00f3 resultados favorables hace unos meses.<\/p>\n
El neur\u00f3logo Lle\u00f3 celebra los datos avanzados por Lilly, aunque asegura que ya eran \u201cesperados\u201d. \u201cSab\u00edamos que donanemab es muy potente en t\u00e9rminos de reducci\u00f3n del amiloide cerebral\u201d, apunta, y pone \u00e9nfasis en el valor de esa estratificaci\u00f3n de los participantes seg\u00fan el nivel de TAU y la respuesta al f\u00e1rmaco: esto sustenta la idea de que si se administra en fases m\u00e1s tempranas de la enfermedad, tendr\u00e1 m\u00e1s resultado. Coincide Pascual S\u00e1nchez, secretario del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Espa\u00f1ola de Neurolog\u00eda: \u201cEsto nos indica que vamos a tener que avanzar hacia el diagn\u00f3stico precoz. Cuanto antes demos los f\u00e1rmacos, mejor\u201d.<\/p>\n
En la pr\u00e1ctica, no obstante, est\u00e1 por ver qu\u00e9 significa esa ralentizaci\u00f3n del deterioro cognitivo y cu\u00e1l es su magnitud cl\u00ednica. \u201cEs la gran duda: qu\u00e9 significa esto para el paciente\u201d, admite la neur\u00f3loga del Cl\u00ednic. La idea es mantener al enfermo el mayor tiempo posible con autonom\u00eda o poca dependencia, insiste S\u00e1nchez Valle. Lle\u00f3 tambi\u00e9n apela a la cautela a la hora de extrapolar el significado de estos datos a la vida real de los pacientes: \u201cEn enfermedades degenerativas no se habla de mejor\u00eda porque es una enfermedad progresiva. La enfermedad progresa igual, pero m\u00e1s lentamente que si no hubiese tratamiento. Con el lecanemab, que reduc\u00eda un 27% el deterioro cognitivo, se dec\u00eda, para que se entendiese mejor, que es como que retrasa la evoluci\u00f3n de la enfermedad seis meses\u201d, apunta el neur\u00f3logo.<\/p>\n
Efectos secundarios
\nEl neur\u00f3logo del Sant Pau destaca, adem\u00e1s, que estos f\u00e1rmacos no son inocuos. Hay riesgos y hay que tenerlos en cuenta. La compa\u00f1\u00eda ha admitido, de hecho, que hay efectos secundarios \u2014en el argot, alteraciones en resonancia magn\u00e9tica relacionadas con amiloide (ARIA, por sus siglas en ingl\u00e9s\u2014, como edemas cerebrales (inflamaci\u00f3n) y microhemorragias: un 24% de los tratados con el donanemab tuvo inflamaci\u00f3n cerebral, aunque solo el 6% experiment\u00f3 s\u00edntomas; el 31,4% del brazo que recibi\u00f3 el f\u00e1rmaco y el 13,6% del grupo de placebo tambi\u00e9n registr\u00f3 microhemorragias.<\/p>\n
\u201cQuitar el amiloide del cerebro puede provocar una inflamaci\u00f3n cerebral que suele ser asintom\u00e1tica y transitoria, pero obliga a hacer resonancias a las personas que tomen esto\u201d, justifica Lle\u00f3. Lilly ha reportado la muerte de tres personas, dos de las cuales se atribuy\u00f3 directamente a esos efectos graves y una tercera, que falleci\u00f3 tras sufrir uno de estos cuadros. \u201cNos sentimos alentados por los beneficios cl\u00ednicos potenciales que puede proporcionar donanemab, aunque como muchos tratamientos efectivos para enfermedades debilitantes y mortales, existen riesgos asociados que pueden ser graves y potencialmente mortales\u201d, admiti\u00f3 en un comunicado Mark Mintun, vicepresidente del grupo de Investigaci\u00f3n en Neurociencias y Desarrollo de Lilly.<\/p>\n
Otro efecto reportado de f\u00e1rmacos antiamiloide, como el lecanemab o el donanemab, es una reducci\u00f3n del tama\u00f1o del cerebro. Un estudio publicado en la revista Neurology hace unos meses describ\u00eda esta reducci\u00f3n acelerada del volumen del enc\u00e9falo en los pacientes que tomaban estos f\u00e1rmacos. El autor principal aseguraba que eran resultados \u201cpreocupantes\u201d y de consecuencias desconocidas a largo plazo, pero Lle\u00f3 rebaja la alarma: \u201cEsta pseudoatrofia se atribuye a una reducci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n asociada al amiloide. Al desaparecer las placas de amiloide, el cerebro se desinflama\u201d, justifica.<\/p>\n
La amenaza de potenciales efectos secundarios graves \u201cpreocupa\u201d a los profesionales, admite S\u00e1nchez Valle: \u201cEl gran h\u00e1ndicap es que son f\u00e1rmacos que habr\u00e1 que controlar y habr\u00e1 que ver si podemos identificar sujetos m\u00e1s vulnerables a estos efectos\u201d. Pascual S\u00e1nchez coincide en que habr\u00e1 que \u201cvigilarlos\u201d de cerca y entender por qu\u00e9 suceden esos fen\u00f3menos graves, pero insiste en que la llegada de estos tratamientos \u201csupone un cambio de tendencia\u201d y es optimista: \u201cEsto no significa que estos f\u00e1rmacos vayan a ser la soluci\u00f3n del alzh\u00e9imer, pero vamos por el buen camino. Hay que tener paciencia\u201d, resuelve. S\u00e1nchez Valle asume, de hecho, que esta primera generaci\u00f3n de tratamientos antiamiloide \u201cposiblemente no sean los f\u00e1rmacos definitivos porque hay que afinar m\u00e1s su eficacia, pero est\u00e1n abriendo una puerta a nuevas generaciones m\u00e1s eficaces, seguros y f\u00e1ciles de administrar que cambien el panorama de la enfermedad\u201d.<\/p>\n
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Jessica Mouzo es redactora de sanidad en EL PA\u00cdS. Es licenciada en Periodismo por la Universidade de Santiago de Compostela y M\u00e1ster de Periodismo BCN-NY de la Universitat de Barcelona.<\/p>\n