Investigadores y colaboradores de Estados Unidos, Colombia, Brasil y Alemania est\u00e1n avanzando hacia la comprensi\u00f3n de los mecanismos que subyacen a la enfermedad de Alzheimer, en particular una forma gen\u00e9tica de aparici\u00f3n temprana que ha afectado a generaciones de una familia extensa en Colombia. Tambi\u00e9n arrojaron algo de luz sobre una mujer de esa familia que logr\u00f3 vencer los pron\u00f3sticos.<\/p>\n
\u00ab\u00bfCu\u00e1les son las posibilidades?\u00bb, se pregunt\u00f3 el neurocient\u00edfico de la Universidad de California en Santa B\u00e1rbara (UCSB) Kenneth S. Kosik, autor principal de un art\u00edculo que\u00a0aparece en la revista\u00a0Neuron<\/i>. \u00abEs una casualidad incre\u00edble\u00bb, respond\u00eda. Todo tiene lugar en las comunidades rurales monta\u00f1osas de las afueras de Medell\u00edn, en el departamento de Antioquia, donde Kosik colabora desde hace d\u00e9cadas con el neurocient\u00edfico colombiano Francisco Lopera para estudiar a la familia, cuyos miembros, como un reloj, comienzan a presentar los signos de demencia a mediados de los 40 a\u00f1os.<\/p>\n
Las pruebas gen\u00e9ticas revelaron que cada uno de ellos portaba una mutaci\u00f3n, llamada mutaci\u00f3n paisa, en su gen PSEN1. La mutaci\u00f3n, denominada E280A, est\u00e1 relacionada con el desarrollo acelerado de placas pegajosas entre las neuronas que, de otro modo, probablemente se desarrollar\u00edan en una etapa avanzada de la vida. Estas placas, adem\u00e1s de los ovillos de una prote\u00edna estructural mal plegada dentro de las neuronas llamada tau, son las caracter\u00edsticas distintivas de la enfermedad de Alzheimer.<\/p>\n
Lo que hace que esta familia sea importante, adem\u00e1s de su heroica voluntad de trabajar en conjunto con los investigadores, es que son la familia m\u00e1s grande conocida en el mundo con enfermedad de Alzheimer autos\u00f3mica dominante, lo que significa que solo se necesita que uno de los padres tenga la mutaci\u00f3n para transmitirla. Hay otras cohortes m\u00e1s peque\u00f1as, tan cercanas como una ciudad vecina y tan lejanas como Jap\u00f3n e Italia, cada una con sus propias mutaciones \u201cprivadas\u201d.<\/p>\n
\u00abSe podr\u00eda pensar que el Alzheimer es b\u00e1sicamente uno de dos tipos\u00bb, dijo Kosik. \u201cEs m\u00e1s complejo que eso, pero para empezar, hay familias en las que es claramente gen\u00e9tico: si contraes la mutaci\u00f3n, contraes la enfermedad. Y est\u00e1n todos los dem\u00e1s casos, que llamamos espor\u00e1dicos\u201d. Puede haber riesgos que se transmiten de padres a hijos, y el estilo de vida y el envejecimiento pueden desempe\u00f1ar un papel importante en los casos espor\u00e1dicos, pero no existe un v\u00ednculo gen\u00e9tico completamente penetrante, explic\u00f3.<\/p>\n
\u00abEntonces la pregunta es: \u00bfhay alguna diferencia que podamos detectar entre los casos que son fuertemente gen\u00e9ticos y los casos en los que otros factores pueden estar involucrados?\u00bb Dijo Kosik. \u00abSi altera sus genes de dos maneras diferentes, una con una mutaci\u00f3n desde el momento de la concepci\u00f3n y la otra debido a su peque\u00f1o riesgo y estilo de vida, \u00bfson el mismo conjunto de genes o son conjuntos diferentes?\u00bb<\/p>\n
Resulta que hay diferencias. Utilizando tecnolog\u00eda de punta llamada secuenciaci\u00f3n de un solo n\u00facleo, que permite a los investigadores ver qu\u00e9 genes est\u00e1n activados a nivel de c\u00e9lula individual, la cient\u00edfica del proyecto y autora principal Camila Almeida secuenci\u00f3 los genes de las c\u00e9lulas cerebrales con Alzheimer gen\u00e9tico. Esto permiti\u00f3 a los investigadores comparar esas secuencias con la de un grupo de control sin Alzheimer y con la de un grupo con Alzheimer espor\u00e1dico. Mientras tanto, la coautora principal Sarah Eger hizo el trabajo estad\u00edstico pesado que permiti\u00f3 a los investigadores contextualizar los datos.<\/p>\n
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Una destrucci\u00f3n incompleta<\/b><\/p>\n
\u00abHay una diferencia en que si tienes una mutaci\u00f3n que causa el Alzheimer, tienes una activaci\u00f3n preferencial en muchos tipos de c\u00e9lulas diferentes (neuronas, astrocitos y otras c\u00e9lulas) que activan un sistema de autofagia involucrado en la absorci\u00f3n de prote\u00ednas que son malas, que est\u00e1n mal plegadas. , eso puede estar contribuyendo a las enfermedades y destruy\u00e9ndolas\u201d, dijo Kosik. Esto, explic\u00f3, significa que el cuerpo est\u00e1 de alguna manera alertado sobre estas prote\u00ednas defectuosas y ha iniciado un sistema de destrucci\u00f3n de prote\u00ednas, que es una funci\u00f3n protectora normal del cuerpo, aunque la respuesta compensatoria finalmente no tiene \u00e9xito.<\/p>\n
\u00abLa mutaci\u00f3n produce una prote\u00edna que no es normal, por lo que la c\u00e9lula activa estos otros genes para destruir la prote\u00edna mutante, pero no funciona del todo\u00bb, explic\u00f3 Kosik. En casos espor\u00e1dicos se activa el mismo sistema, pero en menor medida. \u00abHay algo m\u00e1s que probablemente sea m\u00e1s complicado y que no entendemos del todo\u00bb, dijo.<\/p>\n
Estos hallazgos implican que, dado que los procesos y patrones gen\u00e9ticos implicados en los casos autos\u00f3micos dominantes son bastante distintos de los implicados en los casos espor\u00e1dicos, los tratamientos y terapias en desarrollo para la versi\u00f3n gen\u00e9tica del Alzheimer pueden no ser eficaces para los casos espor\u00e1dicos, y viceversa. Esto es importante, ya que se han probado ensayos cl\u00ednicos de posibles f\u00e1rmacos contra el Alzheimer en poblaciones como la colombiana. \u00abYo dir\u00eda que tenemos que tener cuidado al extrapolar los resultados de los ensayos cl\u00ednicos de los colombianos porque los mecanismos de la enfermedad son un poco diferentes\u00bb, dijo Kosik.<\/p>\n
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Un raro fugitivo<\/b><\/p>\n
Y luego est\u00e1 Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, un miembro de la familia con la misma mutaci\u00f3n que desafi\u00f3 las probabilidades al vivir hasta los 70 a\u00f1os sin desarrollar la demencia que afecta a sus familiares antes de llegar a los 60.<\/p>\n
A\u00fan es un misterio c\u00f3mo esta notable mujer logr\u00f3 escapar de la enfermedad a pesar de tener la mutaci\u00f3n PSEN1 E280A, pero gracias a la donaci\u00f3n de su cerebro a la ciencia por parte de su familia, Kosik y su equipo se encuentran entre varias colaboraciones en todo el mundo que descubren pistas sobre c\u00f3mo ella logr\u00f3 esa haza\u00f1a.<\/p>\n
Una pista que apareci\u00f3 cuando los investigadores examinaron su tejido cerebral: si bien Aliria ten\u00eda la misma sobreproducci\u00f3n de placas seniles que ten\u00eda el resto de su familia, los ovillos de prote\u00edna tau mal plegada que normalmente acompa\u00f1an a las placas en la corteza frontotemporal de los pacientes de Alzheimer en ella eran relativamente escasa, manteniendo intactas cosas como las habilidades motoras y la funci\u00f3n ejecutiva.<\/p>\n
\u00abElla separ\u00f3 las dos patolog\u00edas y, al tener las placas pero no los ovillos, se salv\u00f3 de la demencia\u00bb, dijo Kosik. \u201cEsto realmente nos se\u00f1al\u00f3 el hecho de que es mejor que estudiemos los enredos; la gente puede tolerar muchas placas amiloides como ella lo hac\u00eda, pero una vez que te enredas, est\u00e1s en un gran problema\u201d.<\/p>\n
Otra l\u00ednea de investigaci\u00f3n prometedora radica en una segunda mutaci\u00f3n, igualmente rara, encontrada en sus c\u00e9lulas, llamada variante de Christchurch, llamada as\u00ed por la ciudad de Nueva Zelanda donde se encontr\u00f3 originalmente. Es una mutaci\u00f3n de un gen que produce lipoprote\u00ednas, llamado APOE (apolipoprote\u00edna E), que a su vez produce una prote\u00edna que transporta grasas y colesterol a trav\u00e9s del torrente sangu\u00edneo.<\/p>\n
\u00abTen\u00eda un gen activado que nadie m\u00e1s ten\u00eda en el resto de las personas con las mutaciones, ni siquiera en la poblaci\u00f3n espor\u00e1dica\u00bb, dijo Kosik. Se sorprendieron cuando lo vieron.<\/p>\n
\u00abEste gen se llama LRP1\u00bb, dijo Kosik, y agreg\u00f3 que estaban \u00abdesconcertados y asombrados\u00bb cuando lo vieron porque en el mundo de la enfermedad de Alzheimer, lo m\u00e1s probable es que LRP1 fuera un villano, codificando un receptor del mismo nombre en la superficie. de las c\u00e9lulas que se une a APOE pero tambi\u00e9n absorbe tau en las c\u00e9lulas. Investigaciones anteriores realizadas por el grupo Kosik revelaron que la supresi\u00f3n de LRP1 en modelos de ratones tambi\u00e9n reduc\u00eda las posibilidades de que la tau patol\u00f3gica fuera absorbida por neuronas que luego habr\u00edan replicado las prote\u00ednas mal plegadas y habr\u00edan continuado el proceso de neurodegeneraci\u00f3n.<\/p>\n
\u00abPero lo que estaba mal era nuestro pensamiento, no la naturaleza\u00bb, dijo Kosik. \u00abPorque resulta que LRP1 no aument\u00f3 en todos los tipos de c\u00e9lulas\u00bb. De hecho, encontraron un aumento s\u00f3lo en los astrocitos, c\u00e9lulas en forma de estrella con funciones neuroprotectoras. \u00abLo que probablemente hagan es destruir a los tau\u00bb, explic\u00f3 Kosik. \u00abAs\u00ed que nuestra hip\u00f3tesis ahora es que la raz\u00f3n por la que estaba protegida es porque gracias a LRP1, sus astrocitos podr\u00edan absorber m\u00e1s tau y destruirla, y evitar que se propague\u00bb. El Kosik Lab trabaja ahora para demostrar esta hip\u00f3tesis.<\/p>\n
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