Muchas personas pierden su capacidad de juicio y sus facultades mentales con la edad. No todas, afortunadamente. Por esto, no se puede decir que la demencia sea un proceso natural, algo inexorable del envejecimiento, un padecimiento de la senilidad. Si una persona se demencia no lo hace por ser mayor, por ser senil, sino porque padece una enfermedad que afecta a su cerebro.
Las enfermedades que son capaces de provocar una demencia en quien las padece son mayoritariamente degenerativas y, de ellas, la más frecuente con mucho es la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA puede afectar a los adultos de casi cualquier edad y sus manifestaciones clínicas y la velocidad del proceso son muy variables. Esta gran variabilidad ha llenado de confusión la mayor parte de los 110 años que han pasado desde la descripción inicial de la enfermedad por Alois Alzheimer, psiquiatra alemán, en una mujer de 53 años ingresada en un manicomio por delirios y problemas de memoria.
Población afectada y gasto
A día de hoy se estima que en el mundo hay 50 millones de personas con demencia, de las que la mayoría estará causada por la EA. La mediana de supervivencia desde diagnóstico en la fase de demencia es muy variable y oscila entre 3,5 a 12 años. Se puede considerar por tanto como una enfermedad crónica y prevalente.
Estas enfermedades son objeto de atención por las autoridades sanitarias, salud pública y social, ya que precisan de una actuación coordinada sociosanitaria que contemple la atención social, psicológica, rehabilitadora, diagnóstica y terapéutica así como la atención al entorno del sujeto afecto, que también se distorsiona y afecta por la provisión de cuidados y desembolso económico que es preciso para estas personas.
El gasto mundial en cuidados de las personas con demencia se estima en 800 mil millones de dólares anuales y se prevé un incremento hasta los 2 billones de dólares anuales para el año 2030. En el escenario actual, en el que no poseemos de ninguna terapia efectiva que modifique sustancialmente el curso de la enfermedad, los sistemas de salud y protección social están en grave riesgo de ruptura por el pago de servicios a la dependencia y cuidados que requieren las personas con demencia.
Sin Plan Nacional
Los esfuerzos económicos y de grupos de trabajo que investigan esta enfermedad son grandes. Solamente el Plan Nacional de Alzheimer de los EE. UU. (denominado NAPA) tiene un presupuesto anual de investigación de 1400 millones de dólares y el Plan Nacional de Alzheimer de Francia destina un presupuesto anual de 400 millones de euros a la investigación. En España no disponemos de un Plan Nacional de Alzheimer, a pesar de ser considerado una prioridad por la Organización Mundial de la Salud derivada de la primera Conferencia Ministerial de la OMS para una Acción Global contra la Demencia ocurrida en 2015 (WHO. First WHO ministerial conference on global action against dementia: meeting report. Geneva. World Health Organization, 2015.).
Hay muchos frentes abiertos en la investigación de la EA y otras enfermedades relacionadas que cursan con demencia. Todavía no conocemos con exactitud qué causa estas enfermedades, cuáles son los mecanismos biológicos que llevan a la pérdida de neuronas, cómo es el curso de la enfermedad y por qué es tan variable. Cada uno de estos aspectos se está investigando y, paralelamente también, se realizan ensayos clínicos con fármacos que intentan ser eficaces y seguros en una población actual que espera, como pacientes, del esfuerzo global para combatir a este mal.
Avances en investigación básica.
La EA es una enfermedad neurodegenerativa. Los mecanismos moleculares asociados a la neurodegeneración no están completamente descubiertos en la actualidad y muchos grupos de biólogos y químicos dedican su investigación a este campo. Cuando se realiza la autopsia a un cerebro afecto de EA siempre se observan tres alteraciones microscópicas: ovillos neurofibrilares, placas seniles y pérdida de neuronas.
Los dos primeros definen a la enfermedad y el último es común a otras enfermedades neurodegenerativas, pero es el menos conocido. Los ovillos neurofibrilares se encuentran dentro de las neuronas (no de todas) y es el resultado de la agregación anormal de una proteína de tamaño pequeño denominada proteína tau que, por razones todavía no conocidas, está incrementado su contenido en fósforo (hiperfosforilada). Para que nos hagamos una idea de los tiempos de la ciencia, Alzheimer describe estos ovillos en 1903; un grupo español liderado por el Prof. Jesús Ávila es el primero que describe que estos ovillos están formados por la proteína tau hiperfosforilada en 1988 (Nieto A, Correas I, Montejo de Garcini E, Avila J. A modified form of microtubule-associated tau protein is the main component of paired helical filaments. Biochem Biophys Res Commun. 1988;154:660-7.); y en 2017 se describe la ultraestructura de la proteína tau por microscopía electrónica (Fitzpatrick AWP, Falcon B, He S, et al. Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease. Nature. 2017;547(7662):185-190.).
Los tiempos entre un hito y otro se van acortando, pero entre medias hay pacientes que van padeciendo esta enfermedad. Esta proteína tau hiperfosforilada rompe a la neurona y la degenera. Parece también que tiene capacidad de inducir alteraciones en las neuronas que están en contacto sináptico con la afecta, lo que se denomina transmisión priónica.
El péptido (cadena de aminoácidos pequeña que no llega al tamaño para considerarse proteína) beta-amiloide se encuentra en forma de depósitos extracelulares dentro del cerebro. Este péptido es el resultado de la degradación de una proteína de membrana neuronal denominada proteína precursora de amiloide (APP) que está codificada por un gen localizado en el cromosoma 21 de nuestro genoma (el mismo que está triplicado en las personas con síndrome de Down). Para que la APP se degrade a péptido beta-amiloide se necesita la intervención de dos complejos enzimáticos. Primero actúa el complejo BACE y posteriormente el complejo gamma-secretasa. La formación de beta-amiloide es un hecho fundamental para que haya degeneración neuronal, aunque la amiloide por sí misma no induce tanta neurodegeneración como la tau fosforilada
Avances epidemiológicos.
Las investigaciones recientes han podido demostrar que las lesiones características de la EA (placas seniles y ovillos neurofibrilares) preceden en muchos años, probablemente más de 20 años, al inicio de síntomas cognitivo-conductuales inequívocos y que éstos anteceden a la necesidad de supervisión y discapacidad funcional, a la demencia, en unos 4-10 años. La EA se asocia a una serie de factores de riesgo, que por sí solos no causan la enfermedad pero que están más presentes en las personas afectas. Estos factores de riesgo están presentes ya desde el nacimiento y se van sumando a lo largo de toda nuestra trayectoria vital. Los factores genéticos influyen en nuestra capacidad para envejecer sin enfermedades y representan algo más de la mitad del riesgo de padecer demencia.
Todavía no están bien establecidos los genes que confieren riesgo de EA, salvo la variante e4 de la Apolipoproteína E, presente en un 14% de la población y que confiere un riesgo sobre todo de adelantar el inicio de los síntomas de la EA en aquellos que la adquieren. Un estudio epidemiológico reciente sugiere que alrededor del 35% del riesgo de EA sería atribuible a nueve factores de riesgo modificables: menos de 10 años de escolaridad, hipertensión arterial en edad media de la vida, obesidad en edad media de la vida, sordera, depresión a partir de los 60 años, diabetes, sedentarismo, tabaquismo y asilamiento social.
Algunas personas con EA no tienen demencia en su vida, lo que indica que hay una capacidad de resiliencia a estas enfermedades neurodegenerativas. Este hecho ha llevado al concepto de reserva cognitiva, que permitiría que la persona tolerase una mayor carga patológica sin deterioro cognitivo o funcional o que tuviese una evolución más lenta de su demencia. Todavía no se conocen los factores genéticos que regulan esta reserva cognitiva y empezamos a conocer factores que serían capaces de incrementarla, siendo los más importantes el ejercicio físico (sobre todo el baile), la estimulación intelectual, las actividades de ocio que interaccionen con otras personas o grupos y la dieta mediterránea.
Estos hallazgos indicarían que modificar los factores de riesgo asociados con la EA y promover los factores que incrementan la reserva cognitiva serían las vías para aumentar la resiliencia.
Actualmente se están llevando a cabo estudios epidemiológicos de cohortes en los que a personas en edad media de la vida se les planifica un cambio en su estilo de vida o de dieta con ejercicio físico regular y reglado. Se pretende evaluar si estos cambios son capaces de disminuir la incidencia de demencia o alteraciones cognitivas tras varios años de intervención. De momento, los estudios realizados han mostrado resultados dispares. Parece que hay una tendencia favorable en los grupos con intervenciones más intensas, pero los resultados no son muy llamativos, por tanto estos programas de intervención intensiva todavía no se han implementado en salud pública.
Avances en diagnóstico.
La definición de la EA se ha realizado en base a un constructo que mezcla aspectos clínicos (presencia de demencia), cognitivo-psicológicos (afectación cognitiva específica de la memoria episódica) y anatomopatológicos (autopsia cerebral con la presencia cortical difusa de placas seniles y ovillos neurofibrilares). Por tanto, el diagnóstico definitivo de la enfermedad solamente se podría realizar una vez fallecido el sujeto, fallecido con demencia, desmemoriado y con una elevada carga lesional amiloidea y tau, que además se marcaba como el hecho distintivo de esta enfermedad. Esta definición ha limitado durante décadas la investigación y el desarrollo, ya que hacía que todos los estudios e investigaciones sobre la EA que no se hiciesen con autopsias tenían un sesgo potencial de imprecisión.
Durante años se han buscado marcadores biológicos, biomarcadores, de los procesos patológicos de la EA y en la actualidad ya se encuentran disponibles para investigación biomarcadores fiables que se correlacionan directamente con los depósitos de beta-amiloide y las inclusiones de ovillos neurofibrilares, sin la obligatoriedad de esperar a la autopsia. Esto permite dar el paso de definir la EA como un proceso biológico en vez de anatomopatológico.
La definición con biomarcadores incrementa la precisión de nuestro diagnóstico en vida, sobre todo en fases precoces del proceso biológico, y permite la investigación de fármacos que pueden tener un efecto modificador del curso de la enfermedad, yendo más allá de un control de los síntomas como venimos haciendo hasta ahora. Queda por investigar el papel de otros factores, más allá de los ovillos y las placas, como la inflamación, agentes externos infecciosos, hormonales o medioambientales y factores epigenéticos que modularían y propagarían la neurodegeneración.
También se ha avanzado en nuestra capacidad de análisis de los déficits cognitivos y conductuales que produce la EA. Las alteraciones en los procesos cognitivos que produce la EA no son difusas o globales. La enfermedad afecta selectivamente a determinados sistemas cerebrales lo que se traduce en una serie de patrones neuropsicológicos característicos que pueden ser evaluados y cuantificados mediante tests neuropsicológicos cada vez más refinados y fiables. Una correcta evaluación neuropsicológica es capaz de predecir el proceso biológico subyacente con una fiabilidad similar a la que se obtiene con otros biomarcadores actuales. Esto permitiría cribar a grandes grupos de población y permitir un diagnóstico secuencial en la EA, tal y como se realiza en otras graves enfermedades como el cáncer o la enfermedades vasculares. Nuestra mayor capacidad diagnóstica, que ahora empieza a ser una realidad, permitirá poder llegar a una terapéutica eficaz. Actualmente hay un desfase entre nuestra capacidad diagnóstica y nuestra capacidad terapéutica que esperemos dure poco tiempo, pero el tiempo es lo que menos tienen nuestros pacientes.
Avances en el tratamiento
Actualmente los tratamientos disponibles son cinco fármacos y un alimento de uso médico. Estos tratamientos son sintomáticos y solamente han demostrado eficacia en la fase de demencia de la enfermedad. Por tanto, el tratamiento enfocado a las fases de demencia, por muy tempranas que estas sean, llega tarde en la evolución fisiopatológica de la enfermedad.
Los fármacos actualmente disponibles para la EA se han basado en postulados generados en los años 60 y 70 del siglo pasado. Las enfermedades neurodegenerativas se consideraban debidas a déficits en neurotransmisores, de tal manera que se esperaba que se mejorasen los síntomas sustituyendo el neurotransmisor deficitario. De esta hipótesis se comercializaron cinco fármacos: cuatro que incrementan la acetilcolina (ACh): tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, y un fármaco que antagoniza parcialmente al glutamato: memantina. Estas medicaciones tienen un efecto puramente sintomático y predominantemente sobre síntomas cognitivos (fundamentalmente atención, memoria y lenguaje).
Los síntomas secundarios de la EA, o síntomas no cognitivos, incluyen un amplio rango de manifestaciones de predominio conductual (por ejemplo: depresión, agitación, psicosis, cambios del ritmo circadiano y sueño) y de funciones generales (por ejemplo: incontinencia, disfagia, fragilidad, caídas y sarcopenia). Esta sintomatología, contemplada marginalmente en los ensayos clínicos farmacológicos, puede ser muy problemática. Principalmente, los síntomas psicológicos y de conducta asociados a demencia son muy frecuentes y pueden agravar el estado cognitivo y funcional de las personas con EA. La mayoría de los ensayos clínicos con fármacos psicotrópicos en EA no han mostrado eficacia, o ésta ha sido muy marginal. Por tanto, es difícil la interpretación de los resultados (las evidencias científicas) y la elaboración de unas recomendaciones generales sobre su uso.
La investigación terapéutica en la EA es muy interesante pero mayoritariamente infructuosa. De los 244 fármacos que fueron ensayados durante la “década del cerebro” (1990-1999) ninguno ha sido comercializado. Con estos antecedentes, es muy probable que uno o ninguno de los más de 60 fármacos que se están investigando en la actualidad llegue algún día a ser de aplicación en las personas con esta enfermedad (Cummings J, et al. Drug development in Alzheimer’s disease: the path to 2025. Alzheimers Res Ther. 2016;8:39. doi:10.1186/s13195-016-0207-9).
Las líneas terapéuticas actuales tienen como diana las dos proteínas alteradas en esta enfermedad. Por un lado, hay tratamientos inmunomediados o bloqueantes enzimáticos que intentan disminuir la producción de beta-amiloide o su eliminación de los depósitos cerebrales bien por captura inmune (con anticuerpos frente a beta-amiloide) o por retirada física (mediante técnicas de depuración extracorpórea).
Los bloqueantes enzimáticos tienen fundamentalmente como diana el complejo beta-secretasa (BACE) que es la primera enzima catabólica en la vía amioloidogénica. Hay varios fármacos en esta vía de los que dos de ellos, verubecestat y lanabecestat, están en fases avanzadas de investigación. Otra línea de desarrollo farmacológico es la generación de una respuesta inmune frente a beta-amiloide mediante la inoculación de derivados proteínicos capaces de inducir esta respuesta, algo parecido a lo que se consigue con la inoculación de partículas víricas en las vacunas. Después de los primeros ensayos infructuosos, actualmente hay en desarrollo al menos tres fármacos en esta vía.
Se está iniciando ya el desarrollo de moléculas dirigidas contra la proteína tau. Después de los fracasos de fármacos que disminuyen la fosforilación de tau, se están empezando a ensayar anticuerpos monoclonales anti-tau. Su desarrollo es más complejo ya que básicamente esta proteína es intracelular y el acceso de los fármacos es mucho más complejo. Además de estos tratamientos dirigidos contra los procesos fisiopatológicos de la EA, también se están ensayando fármacos más específicos que intentan ser útiles en trastornos de conducta y otras alteraciones propias de la enfermedad y que actualmente son una de las principales causas de institucionalización y de disrupción del entorno familiar.
GUILLERMO GARCÍA RIBAS (Unidad de Enfermedades Neurodegenerativas. Servicio Neurología. Hospital Ramón y Cajal de Madrid)
http://www.actasanitaria.com,
