Moltes persones perden la seva capacitat de judici i les seves facultats mentals amb l’edat. No totes, afortunadament. Per això, no es pot dir que la demència sigui un procés natural, una cosa inexorable de l’envelliment, un patiment de la senilitat. Si una persona es demència no ho fa per ser major, per ser senil, sinó perquè pateix una malaltia que afecta el seu cervell.
Les malalties que són capaços de provocar una demència en qui les pateix són majoritàriament degeneratives i, d’elles, la més freqüent amb molt és la malaltia d’Alzheimer (MA). L’EA pot afectar els adults de gairebé qualsevol edat i les seves manifestacions clíniques i la velocitat del procés són molt variables. Aquesta gran variabilitat ha omplert de confusió la major part dels 110 anys que han passat des de la descripció inicial de la malaltia per Alois Alzheimer, psiquiatre alemany, en una dona de 53 anys ingressada en un manicomi per deliris i problemes de memòria.
Població afectada i despesa
A dia d’avui s’estima que al món hi ha 50 milions de persones amb demència, de les quals la majoria estarà causada per la MA. La mitjana de supervivència des diagnòstic en la fase de demència és molt variable i oscil·la entre 3,5 a 12 anys. Es pot considerar per tant com una malaltia crònica i prevalent.
Aquestes malalties són objecte d’atenció per les autoritats sanitàries, salut pública i social, ja que precisen d’una actuació coordinada sociosanitària que contempli l’atenció social, psicològica, rehabilitadora, diagnòstica i terapèutica així com l’atenció a l’entorn del subjecte afecte, que també es distorsiona i afecta per a la provisió de cures i desemborsament econòmic que cal per a aquestes persones.
La despesa mundial en cures de les persones amb demència s’estima en 800 mil milions de dòlars anuals i es preveu un increment fins als 2 bilions de dòlars anuals per a l’any 2030. A l’escenari actual, en el qual no posseïm de cap teràpia efectiva que modifiqui substancialment el curs de la malaltia, els sistemes de salut i protecció social estan en greu risc de ruptura pel pagament de serveis a la dependència i atencions que requereixen les persones amb demència.
Sense Pla Nacional
Els esforços econòmics i de grups de treball que investiguen aquesta malaltia són grans. Només el Pla Nacional d’Alzheimer dels EE. UU. (Denominat NAPA) ja té un pressupost anual de recerca de 1400 milions de dòlars i el Pla Nacional d’Alzheimer de França destina un pressupost anual de 400 milions d’euros a la recerca. A Espanya no disposem d’un Pla Nacional d’Alzheimer, tot i ser considerat una prioritat per l’Organització Mundial de la Salut derivada de la primera Conferència Ministerial de l’OMS per a una Acció Global contra el Demència ocorreguda el 2015 (WHO. First WHO ministerial conference on global action against dementia: meeting report. Geneva. World Health Organization, 2015.).
Hi ha molts fronts oberts en la investigació de l’EA i altres malalties relacionades que cursen amb demència. Encara no coneixem amb exactitud què causa aquestes malalties, quins són els mecanismes biològics que porten a la pèrdua de neurones, com és el curs de la malaltia i per què és tan variable. Cadascun d’aquests aspectes s’està investigant i, paral·lelament també, es realitzen assajos clínics amb fàrmacs que intenten ser eficaços i segurs en una població actual que espera, com a pacients, de l’esforç global per combatre aquest mal.
Avenços en recerca bàsica.
L’EA és una malaltia neurodegenerativa. Els mecanismes moleculars associats a la neurodegeneració no estan completament descoberts en l’actualitat i molts grups de biòlegs i químics dediquen la seva investigació a aquest camp. Quan es realitza l’autòpsia a un cervell afectat d’EA sempre s’observen tres alteracions microscòpiques: cabdells neurofibril·lars, plaques senils i pèrdua de neurones.
Els dos primers defineixen la malaltia i l’últim és comú a altres malalties neurodegeneratives, però és el menys conegut. Els cabdells neurofibril·lars es troben dins de les neurones (no de totes) i és el resultat de l’agregació anormal d’una proteïna de mida petita anomenada proteïna tau que, per raons encara no conegudes, està incrementat el seu contingut en fòsfor (hiperfosforilada). Perquè ens fem una idea dels temps de la ciència, Alzheimer descriu aquests cabdells el 1903; un grup espanyol liderat pel Prof. Jesús Ávila és el primer que descriu que aquests cabdells estan formats per la proteïna tau hiperfosforilada en 1988 (Nieto A, Corretges I, Montejo de Garcini I, Àvila J. A modified form of microtubule-associated tau protein is the main component of Paired helical Filaments. Biochem Biophys Res Commun. 1988; 154: 660-7.); i el 2017 es descriu la ultraestructura de la proteïna tau per microscòpia electrònica (Fitzpatrick AWP, Falcon B, He S, et al. Cryo-EM structures of tau Filaments from Alzheimer ‘s disease. Nature. 2017; 547 (7662): 185-190 .).
Els temps entre una fita i un altre es van escurçant, però entre mitg hi ha pacients que van patint aquesta malaltia. Aquesta proteïna tau hiperfosforilada trenca a la neurona i la degenera. Sembla també que té capacitat d’induir alteracions en les neurones que estan en contacte sinàptic amb l’afectada, el que s’anomena transmissió priònica.
El pèptid (cadena d’aminoàcids petita que no arriba a la mida per considerar-proteïna) beta-amiloide es troba en forma de dipòsits extracel·lulars dins el cervell. Aquest pèptid és el resultat de la degradació d’una proteïna de membrana neuronal anomenada proteïna precursora d’amiloide (APP) que està codificada per un gen localitzat en el cromosoma 21 del nostre genoma (el mateix que està triplicat en les persones amb síndrome de Down) . Perquè l’APP es degradi a pèptid beta-amiloide es necessita la intervenció de dos complexos enzimàtics. Primer actua el complex BACE i posteriorment el complex gamma-secretasa. La formació de beta-amiloide és un fet fonamental perquè hi hagi degeneració neuronal, encara que la amiloide per si mateixa no indueix tanta neurodegeneració com la tau fosforilada
Avenços epidemiològics.
Les investigacions recents han pogut demostrar que les lesions característiques de l’EA (plaques senils i cabdells neurofibril·lars) precedeixen en molts anys – probablement més de 20- a l’inici de símptomes cognitiu-conductuals inequívocs i que aquests precedeixen a la necessitat de supervisió i discapacitat funcional, a la demència, en uns 4-10 anys. L’EA s’associa a una sèrie de factors de risc, que per si sols no causen la malaltia però que estan més presents en les persones afectades. Aquests factors de risc són presents ja des del naixement i es van sumant al llarg de tota la nostra trajectòria vital. Els factors genètics influeixen en la nostra capacitat per envellir sense malalties i representen una mica més de la meitat del risc de patir demència.
Encara no estan ben establerts els gens que confereixen risc d’EA, llevat de la variant e4 de la Apolipoproteïna E, present en un 14% de la població i que confereix un risc sobretot d’avançar l’inici dels símptomes de l’EA en aquells que l’adquireixen. Un estudi epidemiològic recent suggereix que al voltant del 35% del risc d’EA seria atribuïble a nou factors de risc modificables: menys de 10 anys d’escolaritat, hipertensió arterial en edat mitjana de la vida, obesitat en edat mitjana de la vida, sordesa, depressió a partir dels 60 anys, diabetis, sedentarisme, tabaquisme i aïllament social.
Algunes persones amb EA no tenen demència en la seva vida, el que indica que hi ha una capacitat de resiliència a aquestes malalties neurodegeneratives. Aquest fet ha portat al concepte de reserva cognitiva, que permetria que la persona tolerés una major càrrega patològica sense deteriorament cognitiu o funcional o que tingués una evolució més lenta de la seva demència. Encara no es coneixen els factors genètics que regulen aquesta reserva cognitiva i vam començar a conèixer factors que serien capaços d’incrementar-la, sent els més importants l’exercici físic (sobretot el ball), l’estimulació intel·lectual, les activitats d’oci que interaccionin amb altres persones o grups i la dieta mediterrània.
Aquestes troballes indicarien que modificar els factors de risc associats amb la MA i promoure els factors que incrementen la reserva cognitiva serien les vies per augmentar la resiliència.
Actualment s’estan duent a terme estudis epidemiològics de cohorts en els quals a persones en edat mitjana de la vida se’ls planifica un canvi en el seu estil de vida o de dieta amb exercici físic regular i reglat. Es pretén avaluar si aquests canvis són capaços de disminuir la incidència de demència o alteracions cognitives després de diversos anys d’intervenció. De moment, els estudis realitzats han mostrat resultats dispars. Sembla que hi ha una tendència favorable en els grups amb intervencions més intenses, però els resultats no són molt cridaners, per tant aquests programes d’intervenció intensiva encara no s’han implementat en salut pública.
Avenços en diagnòstic.
La definició de l’EA s’ha realitzat en base a un constructe que barreja aspectes clínics (presència de demència), cognitiu-psicològics (afectació cognitiva específica de la memòria episòdica) i anatomopatològics (autòpsia cerebral amb la presència cortical difusa de plaques senils i cabdells neurofibril·lars). Per tant, el diagnòstic definitiu de la malaltia només es podria realitzar un cop mort el subjecte, mort amb demència, desmemoriat i amb una elevada càrrega lesional amiloide i tau, que a més es marcava com el fet distintiu d’aquesta malaltia. Aquesta definició ha limitat durant dècades la investigació i el desenvolupament, ja que feia que tots els estudis i investigacions sobre l’EA que no es fessin amb autòpsies tenien un biaix potencial d’imprecisió.
Durant anys s’han buscat marcadors biològics, biomarcadors, dels processos patològics de la MA i en l’actualitat ja es troben disponibles per a investigació biomarcadors fiables que es correlacionen directament amb els dipòsits de beta-amiloide i les inclusions de cabdells neurofibril·lars, sense l’obligatorietat d’esperar a l’autòpsia. Això permet fer el pas de definir l’EA com un procés biològic en comptes de anatomopatològic.
La definició amb biomarcadors incrementa la precisió del nostre diagnòstic en vida, sobretot en fases precoces del procés biològic, i permet la investigació de fàrmacs que poden tenir un efecte modificador del curs de la malaltia, anant més enllà d’un control dels símptomes com venim fent fins ara. Queda per investigar el paper d’altres factors, més enllà dels cabdells i les plaques, com la inflamació, agents externs infecciosos, hormonals o mediambientals i factors epigenètics que modularien i propagarien la neurodegeneració.
També s’ha avançat en la nostra capacitat d’anàlisi dels dèficits cognitius i conductuals que produeix l’EA. Les alteracions en els processos cognitius que produeix l’EA no són difuses o globals. La malaltia afecta selectivament a determinats sistemes cerebrals el que es tradueix en una sèrie de patrons neuropsicològics característics que poden ser avaluats i quantificats mitjançant tests neuropsicològics cada vegada més refinats i fiables. Una correcta avaluació neuropsicològica és capaç de predir el procés biològic subjacent amb una fiabilitat similar a la que s’obté amb altres biomarcadors actuals. Això permetria garbellar a grans grups de població i permetre un diagnòstic seqüencial en la MA, tal com es realitza en altres greus malalties com el càncer o les malalties vasculars. La nostra major capacitat diagnòstica, que ara comença a ser una realitat, permetrà poder arribar a una terapèutica eficaç. Actualment hi ha un desfasament entre la nostra capacitat diagnòstica i la nostra capacitat terapèutica que esperem duri poc temps, però el temps és el que menys tenen els nostres pacients.
Avenços en el tractament
Actualment els tractaments disponibles són cinc fàrmacs i un aliment d’ús mèdic. Aquests tractaments són simptomàtics i només han demostrat eficàcia en la fase de demència de la malaltia. Per tant, el tractament enfocat a les fases de demència, per molt primerenques que aquestes siguin, arriba tard en l’evolució fisiopatològica de la malaltia.
Els fàrmacs actualment disponibles per a la MA s’han basat en postulats generats en els anys 60 i 70 del segle passat. Les malalties neurodegeneratives es consideraven degudes a dèficits en neurotransmissors, de tal manera que s’esperava que es milloressin els símptomes substituint el neurotransmissor deficitari. D’aquesta hipòtesi es van comercialitzar 5 fàrmacs: quatre que incrementen l’acetilcolina (ACh): tacrina, donepezil, rivastigmina i galantamina, i un fàrmac que antagonitza parcialment el glutamat: memantina. Aquestes medicacions tenen un efecte purament simptomàtic i predominantment sobre símptomes cognitius (fonamentalment atenció, memòria i llenguatge).
Els símptomes secundaris de la MA, o símptomes no cognitius, inclouen un ampli rang de manifestacions de predomini conductual (per exemple: depressió, agitació, psicosi, canvis del ritme circadià i son) i de funcions generals (per exemple: incontinència, disfàgia, fragilitat, caigudes i sarcopènia). Aquesta simptomatologia, prevista marginalment en els assajos clínics farmacològics, pot ser molt problemàtica. Principalment, els símptomes psicològics i de conducta associats a demència són molt freqüents i poden agreujar l’estat cognitiu i funcional de les persones amb EA. La majoria dels assaigs clínics amb fàrmacs psicotròpics en EA no han mostrat eficàcia, o aquesta ha estat molt marginal. Per tant, és difícil la interpretació dels resultats (les evidències científiques) i l’elaboració d’unes recomanacions generals sobre el seu ús.
La investigació terapèutica en la MA és molt interessant però majoritàriament infructuosa. Dels 244 fàrmacs que van ser assajats durant la “dècada del cervell” (1990-1999) cap ha estat comercialitzat. Amb aquests antecedents, és molt probable que un o cap dels més de 60 fàrmacs que s’estan investigant en l’actualitat arribi algun dia a ser d’aplicació a les persones amb aquesta malaltia (Cummings J, et al. Drug development in Alzheimer ‘s disease: the path to 2025. Alzheimers Res Ther. 2016; 8: 39. doi: 10.1186 / s13195-016-0207-9).
Les línies terapèutiques actuals tenen com a diana les dues proteïnes alterades en aquesta malaltia. D’una banda, hi ha tractaments inmunomediados o bloquejants enzimàtics que intenten disminuir la producció de beta-amiloide o la seva eliminació dels dipòsits cerebrals bé per captura immune (amb anticossos enfront de beta-amiloide) o per retirada física (mitjançant tècniques de depuració extracorpòria) .
Els blocadors enzimàtics tenen fonamentalment com a diana el complex beta-secretasa (BACE) que és el primer enzim catabòlica a la via amioloidogénica. Hi ha diversos fàrmacs en aquesta via dels quals dos d’ells, verubecestat i lanabecestat, estan en fases avançades d’investigació. Una altra línia de desenvolupament farmacològic és la generació d’una resposta immune enfront de beta-amiloide mitjançant la inoculació de derivats proteics capaços d’induir aquesta resposta, una cosa semblant al que s’aconsegueix amb la inoculació de partícules víriques en les vacunes. Després dels primers assajos infructuosos, actualment hi ha en desenvolupament almenys tres fàrmacs en aquesta via.
S’està iniciant ja el desenvolupament de molècules dirigides contra la proteïna tau. Després dels fracassos de fàrmacs que disminueixen la fosforilació de tau, s’estan començant a assajar anticossos monoclonals anti-tau. El seu desenvolupament és més complex ja que bàsicament aquesta proteïna és intracel·lular i l’accés dels fàrmacs és molt més complex. A més d’aquests tractaments dirigits contra els processos fisiopatològics de la MA, també s’estan assajant fàrmacs més específics que intenten ser útils en trastorns de conducta i altres alteracions pròpies de la malaltia i que actualment són una de les principals causes d’institucionalització i de disrupció del entorn familiar.
GUILLERMO GARCÍA RIBAS (Unidad de Enfermedades Neurodegenerativas. Servicio Neurología. Hospital Ramón y Cajal de Madrid) // Traducció al català: X.R.
http://www.actasanitaria.com,
