Publican en la revista ‘Neuron’ nuevos datos sobre la familia colombiana cuyos miembros tienen signos de demencia temprana
Investigadores y colaboradores de Estados Unidos, Colombia, Brasil y Alemania están avanzando hacia la comprensión de los mecanismos que subyacen a la enfermedad de Alzheimer, en particular una forma genética de aparición temprana que ha afectado a generaciones de una familia extensa en Colombia. También arrojaron algo de luz sobre una mujer de esa familia que logró vencer los pronósticos.
«¿Cuáles son las posibilidades?», se preguntó el neurocientífico de la Universidad de California en Santa Bárbara (UCSB) Kenneth S. Kosik, autor principal de un artículo que aparece en la revista Neuron. «Es una casualidad increíble», respondía. Todo tiene lugar en las comunidades rurales montañosas de las afueras de Medellín, en el departamento de Antioquia, donde Kosik colabora desde hace décadas con el neurocientífico colombiano Francisco Lopera para estudiar a la familia, cuyos miembros, como un reloj, comienzan a presentar los signos de demencia a mediados de los 40 años.
Las pruebas genéticas revelaron que cada uno de ellos portaba una mutación, llamada mutación paisa, en su gen PSEN1. La mutación, denominada E280A, está relacionada con el desarrollo acelerado de placas pegajosas entre las neuronas que, de otro modo, probablemente se desarrollarían en una etapa avanzada de la vida. Estas placas, además de los ovillos de una proteína estructural mal plegada dentro de las neuronas llamada tau, son las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer.
Lo que hace que esta familia sea importante, además de su heroica voluntad de trabajar en conjunto con los investigadores, es que son la familia más grande conocida en el mundo con enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, lo que significa que solo se necesita que uno de los padres tenga la mutación para transmitirla. Hay otras cohortes más pequeñas, tan cercanas como una ciudad vecina y tan lejanas como Japón e Italia, cada una con sus propias mutaciones “privadas”.
«Se podría pensar que el Alzheimer es básicamente uno de dos tipos», dijo Kosik. “Es más complejo que eso, pero para empezar, hay familias en las que es claramente genético: si contraes la mutación, contraes la enfermedad. Y están todos los demás casos, que llamamos esporádicos”. Puede haber riesgos que se transmiten de padres a hijos, y el estilo de vida y el envejecimiento pueden desempeñar un papel importante en los casos esporádicos, pero no existe un vínculo genético completamente penetrante, explicó.
«Entonces la pregunta es: ¿hay alguna diferencia que podamos detectar entre los casos que son fuertemente genéticos y los casos en los que otros factores pueden estar involucrados?» Dijo Kosik. «Si altera sus genes de dos maneras diferentes, una con una mutación desde el momento de la concepción y la otra debido a su pequeño riesgo y estilo de vida, ¿son el mismo conjunto de genes o son conjuntos diferentes?»
Resulta que hay diferencias. Utilizando tecnología de punta llamada secuenciación de un solo núcleo, que permite a los investigadores ver qué genes están activados a nivel de célula individual, la científica del proyecto y autora principal Camila Almeida secuenció los genes de las células cerebrales con Alzheimer genético. Esto permitió a los investigadores comparar esas secuencias con la de un grupo de control sin Alzheimer y con la de un grupo con Alzheimer esporádico. Mientras tanto, la coautora principal Sarah Eger hizo el trabajo estadístico pesado que permitió a los investigadores contextualizar los datos.
Una destrucción incompleta
«Hay una diferencia en que si tienes una mutación que causa el Alzheimer, tienes una activación preferencial en muchos tipos de células diferentes (neuronas, astrocitos y otras células) que activan un sistema de autofagia involucrado en la absorción de proteínas que son malas, que están mal plegadas. , eso puede estar contribuyendo a las enfermedades y destruyéndolas”, dijo Kosik. Esto, explicó, significa que el cuerpo está de alguna manera alertado sobre estas proteínas defectuosas y ha iniciado un sistema de destrucción de proteínas, que es una función protectora normal del cuerpo, aunque la respuesta compensatoria finalmente no tiene éxito.
«La mutación produce una proteína que no es normal, por lo que la célula activa estos otros genes para destruir la proteína mutante, pero no funciona del todo», explicó Kosik. En casos esporádicos se activa el mismo sistema, pero en menor medida. «Hay algo más que probablemente sea más complicado y que no entendemos del todo», dijo.
Estos hallazgos implican que, dado que los procesos y patrones genéticos implicados en los casos autosómicos dominantes son bastante distintos de los implicados en los casos esporádicos, los tratamientos y terapias en desarrollo para la versión genética del Alzheimer pueden no ser eficaces para los casos esporádicos, y viceversa. Esto es importante, ya que se han probado ensayos clínicos de posibles fármacos contra el Alzheimer en poblaciones como la colombiana. «Yo diría que tenemos que tener cuidado al extrapolar los resultados de los ensayos clínicos de los colombianos porque los mecanismos de la enfermedad son un poco diferentes», dijo Kosik.
Un raro fugitivo
Y luego está Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, un miembro de la familia con la misma mutación que desafió las probabilidades al vivir hasta los 70 años sin desarrollar la demencia que afecta a sus familiares antes de llegar a los 60.
Aún es un misterio cómo esta notable mujer logró escapar de la enfermedad a pesar de tener la mutación PSEN1 E280A, pero gracias a la donación de su cerebro a la ciencia por parte de su familia, Kosik y su equipo se encuentran entre varias colaboraciones en todo el mundo que descubren pistas sobre cómo ella logró esa hazaña.
Una pista que apareció cuando los investigadores examinaron su tejido cerebral: si bien Aliria tenía la misma sobreproducción de placas seniles que tenía el resto de su familia, los ovillos de proteína tau mal plegada que normalmente acompañan a las placas en la corteza frontotemporal de los pacientes de Alzheimer en ella eran relativamente escasa, manteniendo intactas cosas como las habilidades motoras y la función ejecutiva.
«Ella separó las dos patologías y, al tener las placas pero no los ovillos, se salvó de la demencia», dijo Kosik. “Esto realmente nos señaló el hecho de que es mejor que estudiemos los enredos; la gente puede tolerar muchas placas amiloides como ella lo hacía, pero una vez que te enredas, estás en un gran problema”.
Otra línea de investigación prometedora radica en una segunda mutación, igualmente rara, encontrada en sus células, llamada variante de Christchurch, llamada así por la ciudad de Nueva Zelanda donde se encontró originalmente. Es una mutación de un gen que produce lipoproteínas, llamado APOE (apolipoproteína E), que a su vez produce una proteína que transporta grasas y colesterol a través del torrente sanguíneo.
«Tenía un gen activado que nadie más tenía en el resto de las personas con las mutaciones, ni siquiera en la población esporádica», dijo Kosik. Se sorprendieron cuando lo vieron.
«Este gen se llama LRP1», dijo Kosik, y agregó que estaban «desconcertados y asombrados» cuando lo vieron porque en el mundo de la enfermedad de Alzheimer, lo más probable es que LRP1 fuera un villano, codificando un receptor del mismo nombre en la superficie. de las células que se une a APOE pero también absorbe tau en las células. Investigaciones anteriores realizadas por el grupo Kosik revelaron que la supresión de LRP1 en modelos de ratones también reducía las posibilidades de que la tau patológica fuera absorbida por neuronas que luego habrían replicado las proteínas mal plegadas y habrían continuado el proceso de neurodegeneración.
«Pero lo que estaba mal era nuestro pensamiento, no la naturaleza», dijo Kosik. «Porque resulta que LRP1 no aumentó en todos los tipos de células». De hecho, encontraron un aumento sólo en los astrocitos, células en forma de estrella con funciones neuroprotectoras. «Lo que probablemente hagan es destruir a los tau», explicó Kosik. «Así que nuestra hipótesis ahora es que la razón por la que estaba protegida es porque gracias a LRP1, sus astrocitos podrían absorber más tau y destruirla, y evitar que se propague». El Kosik Lab trabaja ahora para demostrar esta hipótesis.
Nuevos avances para entender una forma genética de alzhéimer detectada en Colombia (dicyt.com)
