Publiquen a la revista ‘Neuron’ noves dades sobre la família colombiana els membres de la qual tenen signes de demència primerenca
Investigadors i col·laboradors dels Estats Units, Colòmbia, brasil i Alemanya estan avançant cap a la comprensió dels mecanismes que subjauen a la malaltia d’Alzheimer, en particular una forma genètica d’aparició primerenca que ha afectat generacions d’una família extensa a Colòmbia. També van tenir alguna cosa de llum sobre una dona d’aquesta família que va aconseguir vèncer els pronòstics.
“Quines són les possibilitats?”, es va preguntar el neurocientífic de la Universitat de Califòrnia a Santa Bàrbara (UCSB) Kenneth S. Kosik, autor principal d’un article que apareix a la revista Neuron. “És una casualitat increïble”, responia. Tot té lloc a les comunitats rurals muntanyoses dels afores de Medellín, al departament d’Antioquia, on Kosik col·labora des de fa dècades amb el neurocientífic colombià Francisco Lopera per estudiar la família, els membres de la qual, com un rellotge, comencen a presentar els signes de demència a mitjans dels 40 anys.
Les proves genètiques van revelar que cadascun d’ells portava una mutació, anomenada mutació paisa, en el seu gen PSEN1. La mutació, denominada E280A, està relacionada amb el desenvolupament accelerat de plaques enganxoses entre les neurones que, d’ altra manera, probablement es desenvoluparien en una etapa avançada de la vida. Aquestes plaques, a més dels ulls d’una proteïna estructural mal plegada dins de les neurones anomenada tau, són les característiques distintives de la malaltia d’Alzheimer.
El que fa que aquesta família sigui important, a més de la seva heroica voluntat de treballar en conjunt amb els investigadors, és que són la família més gran coneguda al món amb malaltia d’Alzheimer autosòmica dominant, cosa que significa que només es necessita que un dels pares tingui la mutació per transmetre-la. Hi ha altres cohorts més petites, tan properes com una ciutat veïna i tan llunyanes com el Japó i Itàlia, cadascuna amb les seves pròpies mutacions “privades”.
“Es podria pensar que l’Alzheimer és bàsicament un de dos tipus”, va dir Kosik. “És més complex que això, però per començar, hi ha famílies en les quals és clarament genètic: si contraes la mutació, contraes la malaltia. I hi ha tots els altres casos, que anomenem esporàdics”. Hi pot haver riscos que es transmeten de pares a fills, i l’estil de vida i l’envelliment poden exercir un paper important en els casos esporàdics, però no hi ha un vincle genètic completament penetrant, va explicar.
“Llavors la pregunta és: hi ha alguna diferència que puguem detectar entre els casos que són fortament genètics i els casos en què altres factors poden estar involucrats?” Va dir Kosik. “Si altera els seus gens de dues maneres diferents, una amb una mutació des del moment de la concepció i l’altra a causa del seu petit risc i estil de vida, ¿són el mateix conjunt de gens o són conjunts diferents?”
Resulta que hi ha diferències. Utilitzant tecnologia de punta anomenada seqüenciació d’un sol nucli, que permet als investigadors veure quins gens estan activats a nivell de cèl·lula individual, la científica del projecte i autora principal Camila Almeida va secuinar els gens de les cèl·lules cerebrals amb Alzheimer genètic. Això va permetre als investigadors comparar aquestes seqüències amb la d’un grup de control sense Alzheimer i amb la d’un grup amb Alzheimer esporàdic. Mentrestant, la coautora principal Sarah Eger va fer el treball estadístic pesant que va permetre als investigadors contextualitzar les dades.
Una destrucció incompleta
“Hi ha una diferència en què si tens una mutació que causa l’Alzheimer, tens una activació preferencial en molts tipus de cèl·lules diferents (neurones, astròcits i altres cèl·lules) que activen un sistema d’autofàgia involucrat en l’absorció de proteïnes que són males, que estan mal plegades. , això pot estar contribuint a les malalties i destruint-les”, va dir Kosik. Això, va explicar, significa que el cos està d’alguna manera alertat sobre aquestes proteïnes defectuoses i ha iniciat un sistema de destrucció de proteïnes, que és una funció protectora normal del cos, tot i que la resposta compensatòria finalment no té èxit.
“La mutació produeix una proteïna que no és normal, per la qual cosa la cèl·lula activa aquests altres gens per destruir la proteïna mutant, però no funciona del tot”, va explicar Kosik. En casos esporàdics s’activa el mateix sistema, però en menor mesura. “Hi ha alguna cosa més que probablement sigui més complicada i que no entenem del tot”, va dir.
Aquestes troballes impliquen que, atès que els processos i patrons genètics implicats en els casos autosòmics dominants són força diferents dels implicats en els casos esporàdics, els tractaments i teràpies en desenvolupament per a la versió genètica de l’ Alzheimer poden no ser eficaços per als casos esporàdics, i viceversa. Això és important, ja que s’han provat assajos clínics de possibles fàrmacs contra l’Alzheimer en poblacions com la colombiana. “Jo diria que hem de tenir cura en extrapolar els resultats dels assajos clínics dels colombians perquè els mecanismes de la malaltia són una mica diferents”, va dir Kosik.
Un rar fugitiu
I després hi ha Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, un membre de la família amb la mateixa mutació que va desafiar les probabilitats en viure fins als 70 anys sense desenvolupar la demència que afecta els seus familiars abans d’arribar als 60.
Encara és un misteri com aquesta notable dona va aconseguir escapar de la malaltia tot i tenir la mutació PSEN1 E280A, però gràcies a la donació del seu cervell a la ciència per part de la seva família, Kosik i el seu equip es troben entre diverses col·laboracions a tot el món que descobreixen pistes sobre com ella va aconseguir aquesta fúria.
Una pista que va aparèixer quan els investigadors van examinar el seu teixit cerebral: si bé Aliria tenia la mateixa sobreproducció de plaques senils que tenia la resta de la seva família, els ulls de proteïna tau mal plegada que normalment acompanyen les plaques a l’escorça frontotemporal dels pacients d’Alzheimer en ella eren relativament escassa, mantenint intactes coses com les habilitats motores i la funció executiva.
“Ella va separar les dues patologies i, en tenir les plaques però no els ovillos, es va salvar de la demència”, va dir Kosik. “Això realment ens va assenyalar el fet que és millor que estudiem els enrenous; la gent pot tolerar moltes plaques amiloides com ella ho feia, però un cop t’enredes, estàs en un gran problema”.
Una altra línia d’investigació prometedora rau en una segona mutació, igualment rara, trobada a les seves cèl·lules, anomenada variant de Christchurch, anomenada així per la ciutat de Nova Zelanda on es va trobar originalment. És una mutació d’un gen que produeix lipoproteïnes, anomenat APOE (apolipoproteïna E), que al seu torn produeix una proteïna que transporta greixos i colesterol a través del torrent sanguini.
“Tenia un gen activat que ningú més tenia en la resta de les persones amb les mutacions, ni tan sols en la població esporàdica”, va dir Kosik. Es van sorprendre quan el van veure.
“Aquest gen es diu LRP1”, va dir Kosik, i va agregar que estaven “desconcertats i assenyats” quan el van veure perquè en el món de la malaltia d’Alzheimer, el més probable és que LRP1 fos un vilà, codificant un receptor del mateix nom a la superfície. de les cèl·lules que s’uneix a APOE però també absorbeix tau en les cèl·lules. Investigacions anteriors realitzades pel grup Kosik van revelar que la supressió de LRP1 en models de ratolins també reduïa les possibilitats que la tau patològica fos absorbida per neurones que després haurien replicat les proteïnes mal plegades i haurien continuat el procés de neurodegeneració.
“Però el que estava malament era el nostre pensament, no la natura”, va dir Kosik. “Perquè resulta que LRP1 no va augmentar en tots els tipus de cèl·lules”. De fet, van trobar un augment només en els astròcits, cèl·lules en forma d’estrella amb funcions neuroprotectores. “El que probablement facin és destruir els tau”, va explicar Kosik. “Així que la nostra hipòtesi ara és que la raó per la qual estava protegida és perquè gràcies a LRP1, els seus astròcits podrien absorbir més tau i destruir-la, i evitar que es propagui”. El Kosik Lab treballa ara per demostrar aquesta hipòtesi.
Nous avenços per entendre una forma genètica d’alzhèimer detectada a Colòmbia (dicyt.com)
