Un estudi publicat a Nature Immunology va revelar que certes proteïnes sanguínies poden transformar les microglies i danyar les neurones. Com aquesta troballa podria impulsar el desenvolupament de tractaments innovadors
Els senyals vasculars són potents activadors de la resposta immune innata en una àmplia gamma de malalties autoimmunes, inflamatòries i infeccioses al cervell i la perifèria. En aquest sentit, el pas de proteïnes sanguínies a través d’ una barrera hematoencefàlica alterada i l’ activació immunitària són característiques de les malalties neurològiques i objectius terapèutics emergents. Tanmateix, fins avui es desconeixia com les proteïnes de la sang polaritzen les cèl·lules immunitàries innates.
Ara, en un nou document que va ser publicat a Nature Immunology, investigadors van revelar que en els pacients amb malalties neurològiques com l’Alzheimer i l’esclerosi múltiple, les cèl·lules immunitàries del cervell conegudes com a microglia, que normalment compleixen funcions beneficioses, es tornen danyoses per a les neurones, el que provoca disfunció cognitiva i deteriorament motor. Aquestes cèl·lules també poden contribuir al deteriorament cognitiu relacionat amb l’edat en persones sense demència.
Durant algun temps, els científics han estat tractant de comprendre millor els factors desencadenants responsables que la microglía es torni malament i la seva contribució exacta durant la malaltia. Si poguessin identificar què fa que sigui tòxica, podrien trobar noves formes de tractar malalties neurològiques, van advertir.
Amb això en ment, investigadors dels Instituts Gladstone a San Francisco, Estats Units, dirigits per la investigadora principal Katerina Akassoglou, especialista del Centre d’Immunologia Cerebral Neurovascular, van demostrar (en un model animal – ratolins) que l’exposició a la sang que es filtra al cervell activa gens danyosos en la microglia, transformant-los en cèl·lules tòxiques que poden destruir les neurones.
Els científics van descobrir que una proteïna de la sang anomenada fibrina, que normalment ajuda a la coagulació de la sang, és responsable d’activar els gens perjudicials en la microglía, tant en la malaltia d’Alzheimer com en l’esclerosi múltiple. Les troballes suggereixen que contrarestar la toxicitat sanguínia causada per la fibrina pot protegir el cervell de la inflamació danyosa i la pèrdua de neurones en malalties neurològiques.
“El nostre estudi respon, per primera vegada de manera integral, com la sang que es filtra al cervell segresta el sistema immunològic del cervell per causar efectes tòxics en les malalties del cervell -va indicar Akassoglou-. Saber com afecta la sang al cervell podria ajudar-nos a desenvolupar tractaments innovadors per a malalties neurològiques”.
Una troballa, nova esperança
Les persones amb malalties neurològiques com la malaltia d’Alzheimer i l’esclerosi múltiple tenen anomalies a la vasta xarxa de vasos sanguinis del cervell, cosa que permet que les proteïnes de la sang es filtrin a les àrees del cervell responsables de les funcions cognitives i motores. Les fuites de sang al cervell ocorren primerenc i es correlacionen amb un pitjor pronòstic en moltes d’aquestes malalties.
Per comprendre quines proteïnes a la sang afecten els canvis de gens i proteïnes a les cèl·lules immunitàries, Akassoglou i el seu equip van adoptar un enfocament sistemàtic per determinar com la pèrdua de proteïnes sanguínies clau, com l’albúmina, el complement i la fibrina, afectaria les cèl·lules immunitàries en ratolins. Van analitzar el seu efecte amb un conjunt de tecnologies computacionals i moleculars avançades en col·laboració amb Nevan Krogan, investigador principal de Gladstone i director de l’Institut de Biociències Quantitatives d’UCSF, i Alex Pico, investigador i director del Nucli de Bioinformàtica a Gladstone.
En el nou estudi, els investigadors van trobar que diferents proteïnes sanguínies activen diferents processos moleculars en la microglia. A més, van identificar que la fibrina és responsable d’impulsar activitats úniques de gens i proteïnes que fan que la microglía sigui tòxica per a les neurones. Les altres proteïnes sanguínies analitzades no van ser les principals responsables d’aquests efectes tòxics.
“Combinem eines d’avantguarda per capturar una visió àmplia de tots els processos desencadenats per diferents proteïnes de la sang -va afirmar Andrew Mendiola, científic del laboratori d’Akassoglou i primer autor de l’estudi-. La fibrina es va destacar, ja que va desencadenar una resposta genètica dramàtica en la microglía, que reflectia les firmes genètiques identificades en malalties neurològiques cròniques com la malaltia d’Alzheimer”.
En investigacions anteriors, Akassoglou i el seu equip havien descobert que la fibrina pot activar la microglía i promoure el deteriorament cognitiu en ratolins. De fet, els especialistes van poder reduir la mala influència de la fibrina a una regió inflamatòria específica de la proteïna. Aquesta zona no afecta el paper crític de la fibrina en la coagulació de la sang. En el nou document, l’equip va demostrar que l’eliminació d’aquesta regió inflamatòria va reduir la capacitat de la fibrina per activar gens tòxics en la microglía i va restaurar les funcions protectores d’aquestes cèl·lules immunitàries.
Per avaluar si les seves troballes són rellevants per a la malaltia, els investigadors van utilitzar una tècnica que van desenvolupar per identificar activitats genètiques tòxiques en cèl·lules en models de ratolí amb malaltia d’Alzheimer i esclerosi múltiple. En tots dos tipus de models, la fibrina va activar gens de microglía implicats en la neurodegeneració i l’estrès oxidatiu, processos que s’han relacionat tant amb la malaltia d’Alzheimer com amb l’esclerosi múltiple.
“Creiem que en totes les malalties neurològiques els dipòsits de fibrina als llocs de fuites de sang podrien generar respostes immunitàries tòxiques -va continuar Mendiola-. Identificar enfocaments per inhibir selectivament aquestes respostes tòxiques podria canviar les regles del joc per tractar malalties“.
El laboratori d’Akassoglou ja ha desenvolupat un medicaments per a aquesta instància: un anticòs monoclonal terapèutic contra el domini inflamatori de la fibrina. El compost bloqueja els efectes perjudicials de la fibrina sense conseqüències adverses sobre la coagulació de la sang i protegeix de l’esclerosi múltiple i la malaltia d’Alzheimer en ratolins.
Una versió humanitzada d’aquesta immunoteràpia amb fibrina, la primera a la seva classe, ara ha començat els assajos clínics de seguretat de Fase 1. “Neutralitzar la toxicitat de la sang podria protegir el cervell de la inflamació danyosa i restaurar les connexions neuronals necessàries per a les funcions cognitives”, va assenyalar Akassoglou, qui va destacar que en enfocar-se en aquesta proteïna es podrien “bloquejar les cèl·lules tòxiques de la microglia sense afectar les seves funcions protectores al cervell”.
“Aquestes troballes canvien la forma en què pensem sobre les proteïnes de la sang, des d’espectadors secundaris fins als principals impulsors de dany al cervell”, va explicar Lennart Mucke, director de l’Institut Gladstone de Malalties Neurològiques. I va agregar: “Els mecanismes identificats en aquest estudi podrien funcionar en una varietat d’afeccions neurològiques que involucren fuites de sang al cervell, inclosos trastorns neurodegeneratius, malalties autoimmunes, accidents cerebrovasculars i lesions cerebrals traumàtiques. Per tant, tenen implicacions terapèutiques de gran abast”.
Després d’aquest estudi, els científics van brindar una gran quantitat de dades moleculars que ara estan disponibles de forma gratuïta per a altres investigadors. L’atles d’accés obert sobre com la sang afecta el cervell podria analitzar-se més a fons per revelar altres funcions de les proteïnes sanguínies i recolzar el descobriment de nous fàrmacs i biomarcadors, segons van indicar.
