Dra. Bullido, investigadora de l’alzhèimer: “En 25 anys no hem pogut descartar la seva relació amb els virus”

Diguem que l’aproximació estadística que es fa en aquesta feina és diferent. En lloc d’estudiar tot contínuament en el temps, es fa un salt temporal que coincideix amb el moment en què es va començar a oferir la vacuna de l’herpes zòster, i la conclusió és una mica més forta que les que hi havia prèviament.

Què em sembla? D’ una banda, és una evidència forta que hi ha una disminució, no gaire gran però sí significativa, de l’ aparició de casos nous de demència. És una evidència, no estic 100% segura que es pugui fer servir tal qual la paraula ‘causal’, com els autors del treball fan. A mi em sembla una aproximació que fa que la relació sigui més forta que la que hi havia abans i, com a interessada en aquest camp, em sembla il·lusionant i que mereix la pena seguir i investigar.

Llavors, l’alzhèimer té un origen infecciós?

Això avala aquesta hipòtesi, que va cobrant força tot i que durant temps ha estat considerada una mica loca per la resta d’investigadors. No sé però, almenys, és un participant.

La hipòtesi infecciosa de l’alzhèimer diu que els microorganismes (virus, bacteris, fongs) poden contribuir d’alguna manera. Que tots els casos de demència procedeixin de la infecció no crec que es pugui dir. Pot tenir diversos orígens i els virus poden jugar un paper. Tenint en compte que és una malaltia complexa, és bastant increïble pensar que tingui un sol origen. Segur que hi ha diversos punts en què la malaltia pot començar i després s’hi van afegint participants al procés patogènic.

Jo penso que els virus són participants i, en alguns casos, podrien ser els desencadenants. En tots aquells casos en què el virus estigui present al cervell i pugui fer la seva acció –matar neurones–, ho farà. Sense atrevir-me a dir (perquè no ho crec) que si impedim les infeccions vam impedir l’alzhèimer, es pot frenar una part de la malaltia.

Seria possible una vacuna per a aquesta part dels casos d’alzhèimer?

Sí, per a aquests casos sí. El que passa és els virus que estan més probablement implicats en aquestes malalties estan latents: o bé al cervell, o bé al sistema nerviós perifèric o altres cèl·lules. És difícil fer una vacuna contra un virus latent.

Tant l’herpes simple, en què treballem nosaltres, com el zòster són infeccions que es contreuen en la infància o en la joventut primerenca, conviuen amb l’hoste en forma latent. En la major part dels casos només fan un poquet de dany, la majoria de vegades no hi ha símptomes. Un cop feta la ronda d’entrada, arriba fins al lloc on es queda latent, amagat.

Caldria vacunar els nens.

Hi ha un escenari, per a mi a llarg termini, que seria vacunar tota la població contra els virus en la infància. D’aquesta manera, s’impediria que el virus entrés per primera vegada. Què passa amb això? Els casos que s’estan donant ara a la població són en persones per sobre dels 70 anys i ja tenen el virus. Si pensem en dins de molts anys, valdria la pena vacunar els nens contra aquestes malalties.

Per a la varicel·la, la malaltia aguda que produeix l’herpes zòster, sí que es vacuna els nens. És possible que aquests nens que estiguin vacunats de la varicel·la desenvolupin una tendència quan arribin a ser més grans perquè estiguin vacunats en la infància.

I per als que ja han passat el virus?

Per als que tenim el virus latent, no hi ha vacunes que impedeixin que el virus surti de la latència. Un cop dit això, la vacuna de l’herpes zòster ja s’està administrant a persones molt grans. Aquesta vacuna no eliminarà el virus latent però, segons les dades de l’estudi, el que fa és impedir que es reactivi. Aquests virus tenen tres fases: infecció aguda, latència i reactivació cada vegada que hi ha diferents tipus d’estrès.

Una vacuna en majors pot valer la pena perquè, encara que no elimini el virus, sembla que impedeix que es reactivi. ¿Vacunar de l’herpes zòster a la població gran que no es va vacunar en la infància? Jo diria que sí que val la pena, les vacunes no són un medicament gaire car i, encara que no previnguin al 100% la demència (perquè no ho faran), si fan que uns pocs casos debutin més tard compensa des del punt de vista de la salut pública.

De fet, ells comenten que, si tenim en compte quant es retarda la demència amb la vacuna i quant ho fa amb els medicaments contra la malaltia d’alzheimer, tenint en compte tota la població, és més efectiva la vacuna que els medicaments.

Seria un experiment natural tremend veure que aquests nens vacunats tenen menys alzhèimer que les generacions anteriors.

Tirant de dades de registres clínics, dins d’uns quants anys, doncs sí. El que passa també, en aquests estudis de correlació, és que els nens es van vacunar però també la població és més rica i hi ha menys infeccions en general. Per assignar un efecte a un agent concret –en aquest cas, la vacuna– cal netejar els efectes confosadors, que anomenen els estadístics.

També hi ha força publicacions sobre que les persones que es van tractar amb aciclovir, un medicament antiviral contra les reinfeccions de l’herpes, tenen menys incidència de la demència.

Què és el que diuen ells? Pot ser que van prendre aciclovir però al millor també és perquè, si el prenien, estaven més interessades en la seva salut, mentre que aquesta feina de què parlem, com miren un moment en què ha passat una cosa molt específica (a partir d’aquest moment, la gent es vacuna), és una manera de netejar tots els altres efectes.

Vostè sí que busca una relació causal entre el virus de l’herpes i la demència.

A mi és que em costa utilitzar la paraula causal, prefereixo parlar d’una relació directa. Que a això l’anomenem causal? Doncs val. Nosaltres comencem l’any 98, el mateix any que Ruth Itzhaki, la mare de la hipòtesi infecciosa, va publicar una evidència molt gran: les persones que tenien herpes simple més l’al·lel APOE4 tenen risc enorme.

Jo m’estava dedicant a la genètica i el que llavors era el meu cap em va proposar desmuntar una hipòtesi: “Hi ha gent que té un virus al cervell; si hi és, alguna cosa farà”. El plantejament era tan simple com aquest. Em va dir: “Demostreu que aquest virus no fa res”. Nosaltres intentem desmuntar la hipòtesi; 25 anys després no hem aconseguit descartar-la.

Anem plantejant preguntes: les primeres eren sobre gens que se sabia que són importants per al cicle viral de l’herpes, si estaven associats a l’alzhèimer. Sortia que sí, que eren factors de risc, per la qual cosa no els vam poder descartar.

Després passem a models experimentals en cèl·lules i ratolins, i preguntem si la presència del virus provoca que generessin plaques amiloides i nusos neurofibril·lars, les dues principals característiques de l’alzhèimer. Nosaltres infectàvem cèl·lules i vèiem que apareixien acumulacions.

Més tard, infectem ratolins i vèiem si el virus arribava al cervell: resulta que arribava millor si tenien el genotip de risc d’alzhèimer. En fi, hem fet una sèrie d’experiments a diferents nivells i no hem aconseguit descartar aquest nexe.

Després de 25 anys.

Fa poc llegia una revisió molt bonica, del 2009, en què l’autor explicava per què era tan difícil demostrar que els virus que estan a l’organisme des de fa molt de temps tenen algun paper en una cosa que passa molts anys després i en un lloc que no és per on van entrar. És difícil perquè no compleixen una els postulats de Robert Koch. Per saber que una malaltia la causa un virus cal demostrar que tots els malalts tenen el virus i cap dels que no el tenen està malalt. Això ho compleixen les malalties agudes: grip, catarro, herpes quan causa una encefalitis…

Totes les connexions de virus allunyats en el temps i malalties degeneratives, que ara estan de moda, no es poden demostrar de manera fàcil. Què passa amb l’herpes simple? El té el 80% de la població. Dins d’aquest 80%, en un percentatge alt, a partir dels 60 anys, es comença a detectar genoma de l’herpes al cervell de persones. Algunes tenen demència i d’altres no. És a dir, no compleix els postulats de Koch. Però això que passa amb l’herpes simple i l’alzhèimer passa amb pràcticament totes les connexions entre virus i malalties que estan sortint darrerament, com l’esclerosi múltiple i l’Epstein-Barr. La raó per la qual no es compleixen és perquè és una relació allunyada en el temps i, segons aquest postulat simple, no es pot postular ni descartar.

Caldria evolucionar a una altra visió.

Això és. Calen moltes evidències epidemiològiques de l’ estil d’ aquest treball. Hi ha moltes evidències experimentals. El que passa amb els models experimentals, així en general, és que gairebé sempre que un vol demostrar una relació, és capaç de muntar un model en què aquesta relació es dona. No crec que n’hi hagi per a cap malaltia però no es pot descartar que aquests agents hi estiguin implicats una part.

Val la pena continuar estudiant, fer assajos clínics dirigits. Per exemple, amb l’herpes simple, després de molts anys de baralla, Ruth Itzhaki ha muntat un assaig clínic, del qual no sabem els resultats encara. No és sobre la vacuna però sí amb l’aciclovir.

El fet que els virus juguin un paper en l’aparició de l’alzhèimer, ¿fa més fàcil trobar tractaments per frenar-lo?

Obre possibilitats noves, això sens dubte. No crec que sigui gaire arriscat dir-ho, perquè és bastant lògic, que segurament el tractament de l’alzhèimer serà múltiple, és el que pensen els neuròlegs. No hi ha d’haver un únic tractament.

El problema que hi ha hagut amb l’alzhèimer a nivell de desenvolupament de teràpies és que, com gairebé tot l’estudi i el desenvolupament de fàrmacs s’ha enfocat a l’amiloide, s’han oblidat els altres participants, que segur que n’hi ha.

Hi ha molt interès ara en la inflamació, i això té a veure en part amb els virus, perquè aquests agents desencadenen una resposta immune que és inflamatòria. La inflamació és una cosa que, en principi, està pensat per aïllar les zones que estan infectades amb un efecte protector però, quan s’escapa del control, el dany no el fa el bitxo que infecta sinó la inflamació pròpiament dita.

Com encaixa la genètica, l’estil de vida, les infeccions… en el puzle de les demències?

Encaixen molt bé entre elles. Estem integrant l’evidència que no hi ha un participant sol. Hi ha un estudi recent epidemiològic europeu de prevenció de demència que assenyala que controlant la hipertensió, tenint activitat física, relacions socials, etc. en segons quines etapes de la vida, sembla que sí que es pot retardar l’aparició de la demència.

Hi ha un parell d’indicacions que són curioses: si quan ets adult jove, fins als 60 anys, tens un estil de vida físicament saludable, això és bo. Si ets més gran, el bo és que tinguis activitat social; intel·lectual també, però sobretot social. I hi ha una cosa curiosa, que és que la pèrdua auditiva al voltant dels 70 anys és bastant malament [per a l’alzhèimer] i això es pot corregir. Aquests serien els factors de risc modificables; si s’actua sobre ells, alguna cosa s’aconsegueix. Això, ¿ataca l’arrel de la malaltia? No, però sí que l’ataca en alguns participants.

Com entren els gens? Interaccionen amb tot. La base de la resposta a les infeccions és diferent entre una persona i una altra i gran part es deu als gens. Els gens també actuen en conjunt.

Per exemple, hi ha una mutació en el gen de la presenilina, que si la tens, tens alzhèimer amb total seguretat. Això es dona en l’1% dels casos de persones que tenen alzhèimer. En tots els altres casos es parla de susceptibilitat genètica. En aquest paquet hi ha gens molt forts com l’APOE4 que, si el tens, tens alta probabilitat, independentment de la resta de factors. La majoria dels altres, 70-80 gens, donen susceptibilitat a l’alzhèimer però d’un en un l’efecte és mínim.

Tenen sentit llavors els tests que mesuren la susceptibilitat genètica d’una persona? Si algú descobreix que porta la variant APOE4, s’hauria d’encoratjar a tremolar?

No hauria de ser. Des d’una perspectiva històrica, les infeccions i la inflamació eren els temes de moda als anys 70-80, abans que saltés tota la tecnologia genètica. Aquestes altres vies d’investigació es van tancar en favor de la genètica. Als 90 es pensava que, coneixent els gens, vam poder conèixer la susceptibilitat de malalties, i a més diagnosticar i curar. I això va passar amb el gen APOE: dins de les malalties complexes, aquest és un factor de risc altíssim. Quan tens dos al·lels 4 [un heretat del pare i un altre de la mare] té una associació gairebé tan forta com l’associació del gen BRCA en el càncer de mama.

Quina és la diferència? Per a aquests individus que tenen aquesta mala sort de ser homocigots (són molt pocs), encara en aquest cas, com que no hi ha tractaments efectius, la utilitat de saber que ets APOE4 és relativa. Als EUA es va arribar a implantar aquest test com a eina clínica, però ara mateix no es fa servir perquè té més problemes que beneficis.

Sí que està indicat buscar els gens de la presenilina. En casos debuten molt abans i són bastant agressius. En aquests casos sí que es fa des de la clínica, es busquen les mutacions no tant per tractar les persones –que se’ls tracta igual– sinó de cara al consell genètic.

La Covid ha impulsat aquest boom de la investigació en la relació entre infeccions i malalties neurològiques? Potser per la Covid persistent.

Efectivament. Les manifestacions de la Covid persistent estan per veure, però sens dubte ha estat un aldabonament molt fort a la importància dels virus i clar que ha animat tota la investigació.

Ho han notat en un augment de l’interès o el finançament de projectes com el seu?

Buah, en finançament no, en animació del camp sí. En el món de l’alzhèimer la hipòtesi infecciosa era massa heterodoxa, molt atacada. Jo he vist amb els meus propis ulls aquests atacs, a principis dels 2000. La perspectiva ha canviat, i això és bo.

En finançament, a nivell personal no, tampoc som un grup gran, però sí que crec que, a nivell general, és un camp que es finançava molt poc i ara igual es finança una mica més. Mai gaire des de la pública a Espanya perquè les coses són així. No em queixo, però és una realitat. Són faves comptades, no hi ha massa diners; si vols invertir en una àrea has de sostreure’l d’una altra, i d’on el treiem?

Marcos Domínguez

Dra. Bullido, investigadora de l’alzhèimer: “En 25 anys no hem pogut descartar la seva relació amb els virus” (elespanol.com)