Una nova investigació ha revelat evidència que el gen de risc de la malaltia d’Alzheimer més prominent pot interrompre un procés fonamental en un tipus clau de cèl·lula cerebral. Però, a el mateix temps, en un senyal de l’important que és aprofundir en les formes complexes en què els gens es combinen, van trobar que augmentar l’expressió d’un altre gen també associat a l’Alzheimer en aquestes cèl·lules podria ajudar a alleujar el problema.
Al voltant de l’25 per cent de les persones tenen la variant APOE4 de el gen APOE, el que les posa en un risc substancialment més gran de malaltia d’Alzheimer que aquelles amb la versió ApoE3 més comú. Els científics han estat treballant durant dècades per comprendre per què això és així.
El nou estudi, que publiquen a la revista ‘Cell Reports’ un equip de científics de l’Institut Picower per a l’Aprenentatge i la Memòria de l’MIT i l’Institut Whitehead per a la Recerca Biomèdica, als Estats Units, troba que en els astròcits, que són la cèl·lula no neuronal més comú en el cervell, la variant obstaculitza el procés d’endocitosi, que és una de les principals formes en què les cèl·lules porten materials des de l’exterior.
Aquest dèficit funcional podria soscavar diverses de les funcions vitals que exerceixen els astròcits en el cervell, van anotar els investigadors, inclosa la forma en que faciliten la comunicació entre neurones o mantenen la barrera hematoencefàlica, que filtra estrictament el que circula dins o fora de el cervell.
“Hem identificat que APOE4 imposa una deficiència d’endocitosi en els astròcits”, explica Priyanka Narayan, investigadora dels Instituts Nacionals de Salut dels Estats Units que va codirigir el treball mentre realitzava un postdoctorat en els laboratoris de la morta Susan Lindquist, membre de l’Institut Whitehead , i de Li-Huei Tsai, professor de neurociència de Picower i autor corresponent de l’estudi.
“Aquest efecte podria tenir una sèrie de conseqüències posteriors, com la comunicació deficient amb altres tipus de cèl·lules, l’eliminació deficient de l’material extracel·lular o el manteniment deficient de l’homeòstasi metabòlica”, aclareix.
La investigació va començar al laboratori de Lindquist, qui també va ser professor de Biologia al MIT. Lindquist i Tsai, van ser estrets col·laboradors. Després de la mort de Lindquist, l’equip d’investigació va completar el treball al laboratori Tsai de MIT. El coautor principal de l’estudi és Grzegorz Sienski de l’Whitehead Institute.
Com a part del seu treball, l’equip també va trobar que en els astròcits portadors de APOE4, l’augment de l’expressió d’un gen associat a l’Alzheimer anomenat PICALM va revertir els defectes d’endocitosi.
“Tant APOE com PICALM són gens de risc d’Alzheimer –explica Tsai, director fundador de Aging Brain Initiative de l’MIT–. És realment interessant que els dos gens convergeixin en l’endocitosi. Això indica que l’endocitosi defectuosa juga un paper clau en l’etiologia de l’Alzheimer “.
Durant al menys una dècada, els estudis han suggerit connexions entre l’Alzheimer, la APOE4 i l’endocitosi errant, però no han identificat mecanismes específics. L’equip els va buscar, i també va buscar formes de remeiar els dèficits, a través d’una sèrie d’experiments de laboratori en cultius d’astròcits humans derivats de cèl·lules mare i llevat modificat genèticament. L’equip de Tsai es va centrar en els astròcits perquè produeixen la major quantitat de proteïna ApoE en el cervell.
Al comparar astròcits que eren idèntics, excepte si tenien les variants APOE4 o ApoE3, els investigadors van trobar diversos signes d’endocitosi alterada, específicament en l’etapa inicial de l’procés, quan les proteïnes clau es van reduir notablement en les cèl·lules portadores de APOE4.
Van poder observar directament que els astròcits afectats eren menys capaços de portar materials de l’exterior. Quan van eliminar el gen APOE, ja no van veure un defecte en l’endocitosi primerenca, afirmant que el problema estava relacionat amb tenir la variant APOE4.
Mitjançant l’enginyeria de ApoE3 i APOE4 humans en cèl·lules de llevat, l’equip de Tsai va poder replicar signes clars de l’alteració endocítica primerenca de APOE4. Això és possible perquè la funció és tan fonamental per al funcionament de les cèl·lules, és similar o “conservada” en el llevat i en les persones. Una vegada que van saber que podien fer servir el llevat com a model, podrien començar a buscar proteïnes d’endocitosi que, si es manipulaven, podrien rescatar el defecte observat. Van trobar un: una proteïna de llevat anomenada Yap1802p.
Quan van fer que les cèl·lules de llevat expressessin Yap1802p extra, les proteïnes de endocitosi primerenca es van produir a nivells normals, la funció d’endocitosi va funcionar millor i les cèl·lules APOE4, que no havien crescut tan saludablement com les cèl·lules ApoE3, van mostrar un millor creixement.
És important destacar que el gen que codifica Yap1802p té una contrapart humana: PICALM. Els estudis han demostrat que PICALM té un paper complex però significatiu en afectar el risc de malaltia d’Alzheimer.
Amb els seus prometedors resultats en llevat, l’equip d’investigadors va tornar als seus cultius d’astròcits humans. La sobreexpressió de PICALM en els astròcits APOE4 va reparar la funció d’endocitosi primerenca, mesura per l’augment de la ingesta de proteïnes de prova. Però també van veure que la sobreexpressió d’PICALM en els astròcits ApoE3 causava un defecte d’endocitosi, el que il·lustra que els efectes de PICALM varien notablement en els astròcits segons la variant APOE.
Encara que és difícil trobar medicaments que augmentin específicament l’endocitosi, aquest estudi podria ajudar als científics i metges a comprendre millor el risc dels pacients, destaca Narayan.
“En el nostre estudi, veiem que en el context d’un genotip APOE4, l’augment de PICALM pot alleujar les deficiències en l’endocitosi primerenca –assenyala–. Atès que els portadors de APOE4 representen una proporció significativa de pacients amb EA, aquesta interacció funcional entre APOE4 i PICALM podria ser rellevant per avaluar el seu nivell de risc de malaltia. També dóna un exemple de com els antecedents genètics d’un individu poden interactuar i potencialment modular l’efectes perjudicials de l’genotip APOE4 “.
A més, el mètode de l’equip d’anar i venir entre cultius de cèl·lules humanes i llevat, proporciona una forma d’identificar com els gens de risc d’EA impacten la biologia cel·lular, i com altres gens poden modular aquests efectes.
EUROPA PRESS
Fuente:
https://www.infobae.com/america/agencias/2020/10/07/salud-el-gen-de-riesgo-de-alzheimer-puede-quedar-compensado-por-la-accion-de-otro-gen/
