La companyia avança que, en un assaig clínic encara no publicat, l’anticòs monoclonal donanemab alenteix l’empitjorament en pacients amb la malaltia en estadis primerencs.
Un nou fàrmac experimental se suma a la nova generació de teràpies avançades per frenar l’alzhèimer. La farmacèutica Lilly ha anunciat resultats positius del donanemab, un anticòs monoclonal dirigit contra la proteïna amiloide, precursora de la malaltia degenerativa. Segons la companyia, en el seu últim assaig clínic, que encara no ha estat publicat, el medicament retarda un 35% el deteriorament cognitiu dels pacients amb malaltia simptomàtica en estadis primerencs. A falta de conèixer l’estudi complet i que els resultats es publiquin en una revista científica revisada per parells, els experts consultats celebren els resultats “alentidors”, però demanen cautela: ni cura ni estabilitza la malaltia, només li guanya alguna cosa de temps a l’avenç irreversible d’aquesta dolència neurodegenerativa. Donanemab s’uneix, això sí, a l’arsenal terapèutic que en els últims mesos han revolucionat les perspectives davant una malaltia que afecta 50 milions de persones al món i que, per ara, no té cura.
L’alzhèimer és una malaltia que es gesta de forma silent durant 15 o 20 anys abans de presentar símptomes. Dona la cara tard, quan el dany neurològic ja està fet i revertir-lo és, per ara, impossible. Ni tan sols els intents que hi ha hagut fins ara per frenar la seva progressió han resultat eficaços. La comunitat científica se centra cada vegada més a atallar la malaltia des de les seves etapes més primerenques, abans fins i tot que apareguin els primers símptomes, i continua tenint en el punt de mira el paper d’aquestes plaques de proteïna amiloide que s’acumulen al cervell i alienen el dany neurològic. “L’acumulació d’amiloide és la lesió més precoç, però aquestes plaques estan fora de les neurones. Amb el temps, aquestes neurones degeneren i es crea la proteïna TAU, que és la que provoca el dany en la sinapsi cerebral [la connexió entre neurones]”, explica Albert Lleó, cap de Neurologia de l’Hospital Sant Pau de Barcelona. Des del punt de vista biològic, agrega el neuròleg, les persones que tenen més amiloide i més TAU, estan en un nivell més avançat de la malaltia.
Contra la proteïna amiloide va, precisament, el donanemab: s’uneix a les plaques d’amiloide i les marca perquè el sistema immune les reconegui i les elimini. En un assaig en fase III amb més de 1.700 persones d’entre 60 i 85 anys amb alzhèimer simptomàtic, però en fase primerenca, els investigadors van constatar, segons explica Lilly en un comunicat, que aquest medicament va provocar un alentiment del deteriorament cognitiu i funcional.
Aquest fàrmac és el quart que s’esperava d’un conjunt d’anticossos monoclonals contra la proteïna amiloide que han anat sortint en els últims anys per frenar l’alzhèimer. Després del controvertit adducanumab, que va sortir al carrer amb molt soroll i més dubtes sobre la seva eficàcia, en van sorgir d’altres, com gantenerumab, que no va assolir los resultats esperats, i lecanemab, que alenteix un 27% el deteriorament cognitiu. El fàrmac de Lilly segueix l’estela d’aquest últim i constata, en paraules de Raquel Sánchez Valle, cap de Neurologia de l’Hospital Clínic de Barcelona, “l’efecte de classe”. “Que els anticossos monoclonals capaços d’eliminar l’amiloide tenen un efecte clínic. No hi ha dades suficients per dir si un és millor que un altre. El disseny és diferent i això pot fer que aprenguem coses”, apunta.
A diferència d’estudis anteriors, en aquest assaig van estratificar els participants segons els seus nivells de TAU, un biomarcador predictiu de la progressió de la malaltia. “Sembla que els que tenien menys avançada la malaltia biològicament [menys nivells de TAU], tenien un major efecte”, avança Sánchez Valle.
En concret, en un subgrup de més de 1.100 participants que tenien dipòsits d’amiloide al cervell i nivells intermedis de TAU, el fàrmac experimental va reduir un 35% el deteriorament cognitiu als 18 mesos. Això significa que, en comparació amb el grup de pacients als quals se’ls va donar un placebo, els que van rebre aquest anticòs monoclonal van mantenir més temps les seves habilitats cognitives i funcionals, uns paràmetres que es mesuren a través d’escales que avaluen les seves capacitats per fer activitats de la vida diària, com administrar les seves finances, conduir o xerrar sobre temes actuals. El 47% dels pacients que van rebre el fàrmac no van tenir una progressió clínica de la malaltia a l’any —al braç de placebo, va ser el 29%—.
En l’altre subgrup de pacients, una mica més de mig miler, que tenien dipòsits d’amiloide i nivells de TAU més elevats, els investigadors ja preveien que la resposta anava a ser pitjor perquè l’alta presència de la proteïna TAU des del principi suggereix una etapa més avançada de la malaltia. La companyia no especifica l’impacte del fàrmac en aquest col·lectiu en concret, però quan agamen tots dos grups (els que tenen nivells intermedis de TAU i nivells alts), la reducció del deteriorament cognitiu entre els pacients que van prendre donanemab és una mica més baixa, del 29%. Aquesta xifra s’assembla més als resultats obtinguts per l’altre fàrmac, lecanemab, que també va presentar resultats favorables fa uns mesos.
El neuròleg Lleó celebra les dades avançades per Lilly, tot i que assegura que ja eren “esperades”. “Sabíem que donanemab és molt potent en termes de reducció de l’amiloide cerebral”, apunta, i posa èmfasi en el valor d’aquesta estratificació dels participants segons el nivell de TAU i la resposta al fàrmac: això sustenta la idea que si s’administra en fases més primerenques de la malaltia, tindrà més resultat. Coincideix Pascual Sánchez, secretari del Grup d’Estudi de Conducta i Demències de la Societat Espanyola de Neurologia: “Això ens indica que vam haver d’avançar cap al diagnòstic precoç. Com abans donem els fàrmacs, millor”.
A la pràctica, no obstant, està per veure què significa aquest alentiment del deteriorament cognitiu i quina és la seva magnitud clínica. “És el gran dubte: què significa això per al pacient”, admet la neuròloga del Clínic. La idea és mantenir el malalt el major temps possible amb autonomia o poca dependència, insisteix Sánchez Valle. Lleó també apel·la a la cautela a l’hora d’extrapolar el significat d’aquestes dades a la vida real dels pacients: “En malalties degeneratives no es parla de millora perquè és una malaltia progressiva. La malaltia progressa igual, però més lentament que si no hi hagués tractament. Amb el lecanemab, que reduïa un 27% el deteriorament cognitiu, es deia, perquè s’entengués millor, que és com que retarda l’evolució de la malaltia sis mesos”, apunta el neuròleg.
Efectes secundaris
El neuròleg del Sant Pau destaca, a més, que aquests fàrmacs no són innocus. Hi ha riscos i cal tenir-los en compte. La companyia ha admès, de fet, que hi ha efectes secundaris —en l’argot, alteracions en ressonància magnètica relacionades amb amiloide (ARIA, per les seves sigles en anglès—, com edemes cerebrals (inflamació) i microhemorràgies: un 24% dels tractats amb el donanemab va tenir inflamació cerebral, tot i que només el 6% va experimentar símptomes; el 31,4% del braç que va rebre el fàrmac i el 13,6% del grup de placebo també va registrar microhemorràgies.
“Treure l’amiloide del cervell pot provocar una inflamació cerebral que sol ser asimptomàtica i transitòria, però obliga a fer ressonàncies a les persones que prenguin això”, justifica Lleó. Lilly ha reportat la mort de tres persones, dues de les quals es va atribuir directament a aquests efectes greus i una tercera, que va morir després de patir un d’aquests quadres. “Ens sentim alentits pels beneficis clínics potencials que pot proporcionar donanemab, encara que com molts tractaments efectius per a malalties debilitants i mortals, existeixen riscos associats que poden ser greus i potencialment mortals”, va admetre en un comunicat Mark Mintun, vicepresident del grup de Recerca en Neurociències i Desenvolupament de Lilly.
Un altre efecte reportat de fàrmacs antiamiloide, com el lecanemab o el donanemab, és una reducció de la mida del cervell. Un estudi publicat a la revista Neurology fa uns mesos descrivia aquesta reducció accelerada del volum de l’encèfal en els pacients que prenien aquests fàrmacs. L’autor principal assegurava que eren resultats “preocupants” i de conseqüències desconegudes a llarg termini, però Lleó rebaixa l’alarma: “Aquesta pseudoatròfia s’atribueix a una reducció de la inflamació associada a l’amiloide. En desaparèixer les plaques d’amiloide, el cervell es desinflama”, justifica.
L’amenaça de potencials efectes secundaris greus “preocupa” els professionals, admet Sánchez Valle: “El gran hàndicap és que són fàrmacs que caldrà controlar i caldrà veure si podem identificar subjectes més vulnerables a aquests efectes”. Pascual Sánchez coincideix que caldrà “vigilar-los” de prop i entendre per què succeeixen aquests fenòmens greus, però insisteix que l’arribada d’aquests tractaments “suposa un canvi de tendència” i és optimista: “Això no significa que aquests fàrmacs hagin de ser la solució de l’alzhèimer, però anem pel bon camí. Cal tenir paciència”, resol. Sánchez Valle assumeix, de fet, que aquesta primera generació de tractaments antiamiloide “possiblement no siguin els fàrmacs definitius perquè cal afinar més la seva eficàcia, però estan obrint una porta a noves generacions més eficaces, segures i fàcils d’administrar que canviïn el panorama de la malaltia”.
Jessica Mouzo es redactora de sanidad en EL PAÍS. Es licenciada en Periodismo por la Universidade de Santiago de Compostela y Máster de Periodismo BCN-NY de la Universitat de Barcelona.
