El neuròleg Rudy Tanzi era encara un estudiant graduat a l’Escola de Medicina de Harvard quan va ajudar a identificar el primer gen associat amb l’Alzheimer hereditari: el precursor de la proteïna beta amiloide o APP.
“Era l’estiu del 86. Tenia 27 anys”, recorda Tanzi. “Recordo haver pensat que per primera vegada des que el Dr. Alois Alzheimer va descriure l’amiloide el 1906, ara tenim una pista sobre els seus orígens”.
Els descobriments mai no es van aturar. Científics de tot el món han continuat desxifrant la base genètica d’aquesta malaltia esquinçadora que roba la ment i deixa el cos buit del que era.
El 2022 es van descobrir 42 gens addicionals relacionats amb el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer, cosa que n’eleva el total a 75. Poc després d’aquesta revelació, es va identificar un altre gen anomenat MGMT, i aquest podria explicar per què les dones tenen dos terços més de probabilitats de ser diagnosticades amb alzheimer que els homes.
“És una troballa específica per a les dones, potser una de les associacions més sòlides d’un factor de risc genètic per a l’Alzheimer a les dones”, va dir a CNN en una entrevista anterior la coautora principal de l’estudi, Lindsay Farrer, cap de genètica biomèdica de la Facultat de Medicina de la Universitat de Boston.
Molts camins condueixen a l’Alzheimer
Amb tants gens que contribueixen al desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer i altres tipus de demència, els científics estan convençuts que el viatge de cada persona pot ser diferent.
“Hi ha una dita: un cop has vist una persona amb Alzheimer, has vist una persona amb Alzheimer”, va dir el Dr. Richard Isaacson, director de la Clínica de Prevenció de l’Alzheimer al Centre per a la Salut Cerebral de la Facultat de Medicina Schmidt de la Florida Atlantic University.
“La malaltia d’Alzheimer és una malaltia multifactorial, composta per diferents patologies, i cada persona té el seu camí. La malaltia es presenta de manera diferent i progressa de manera diferent a diferents persones”.
Una via genètica clau és APOE ε4, una variant genètica responsable de codificar proteïnes que transporten colesterol al cervell. Tenir una còpia del gen posa en perill les persones més grans de 65 anys, mentre que tenir dues còpies es considera el factor de risc més fort per al desenvolupament futur de la malaltia d’Alzheimer en aquest grup d’edat.
Però això no és un fet. Algunes persones amb APOE ε4 no desenvolupen la malaltia d’Alzheimer, mentre que altres sense el gen poden trobar-se amb els signes distintius de cabdells tau i plaques de beta amiloide.
Un altre camí cap a l’Alzheimer és la inflamació, “que és comú a totes les malalties cròniques”, va dir Farrer. Diversos gens nous descoberts aquest any semblen jugar un paper com el sistema immunològic del cos elimina les cèl·lules danyades del cervell.
Un impuls en el finançament
Per impulsar la investigació, el finançament federal als Estats Units per a la investigació de l’Alzheimer s’ha multiplicat per set des del 2011 a més d’US$ 3.400 milions anuals, va dir Rebecca Edelmayer, directora sènior de participació científica de l’Associació d’Alzheimer.
Un enfocament de la investigació és trobar teràpies que es dirigeixin al sistema immunològic, així com a la inflamació al cervell, va dir Edelmayer, mentre que una altra investigació investiga el metabolisme cel·lular i com les cèl·lules usen l’energia.
Els científics també estan tractant de comprendre més sobre com les cèl·lules cerebrals estan connectades i es comuniquen a través de les sinapsis, i “fins i tot estem veient investigacions que analitzen la connexió entre l’intestí i el cervell, que és un altre enfocament interessant”, va afirmar .
Els investigadors competeixen per trobar avenços en el tractament, amb l’ajuda de fons addicionals els últims anys dels sectors públic i privat, va afegir Edelmayer. Només l’Associació d’Alzheimer, amb seu a Chicago, proporciona més d’US$ 300 milions en fons per a més de 920 projectes a 45 països.
“Volem centrar-nos en estratègies que siguin culturalment apropiades però també efectives i escalables a tot el món”, va dir Edelmayer.
Cerca de medicaments existents
Un altre enfocament de la investigació és l’examen dels medicaments existents que podrien evitar que l’Alzheimer arreli al cervell.
Al seu laboratori, Tanzi de Harvard utilitza petits organoides compostos de cèl·lules cerebrals humanes que poden desenvolupar les típiques plaques amiloides i els cabdells tau de l’Alzheimer en poc més d’un mes. Els cocreadors de Tanzi i Harvard, Doo Yeon Kim i Se Hoon Choi, van publicar un article seminal sobre el seu descobriment el 2014, titulat “Alzheimer en un plat”.
Tanzi i el seu equip han passat set anys provant medicaments que l’Administració d’Aliments i Medicaments (FDA, per les sigles en anglès) dels EUA ja va aprovar al “cervell” al plat. Atès que la FDA ja ha verificat la seguretat d’aquests medicaments, trobar un candidat d’aquest grup acceleraria l’aprovació federal del medicament per a l’Alzheimer, cosa que faria que els tractaments arribessin més ràpid als pacients, va assegurar.
Tanzi també va provar productes naturals, com herbes, espècies, vitamines, minerals i antioxidants, per la seva capacitat per afectar les plaques i els embolics en la seva creació de minicervells.
“Vam poder examinar ràpidament tots els medicaments aprovats i més de 1.000 productes naturals”, va indicar Tanzi. “I ara tenim més de 150 medicaments i productes naturals identificats que podrien provar-se en assajos clínics per combatre les plaques, els cabdells o la neuroinflamació”.
Ell i el seu equip a l’Institut MassGeneral per a Malalties Neurodegeneratives a Boston esperen començar aviat els assajos clínics i col·laborar amb altres científics per veure quin dels candidats potencials pot oferir resultats.
“Es tracta de donar a la persona adequada el fàrmac adequat, en el moment adequat en el curs de la malaltia”, va dir a CNN.
“És possible que moltes persones no ho sàpiguen, però després dels 40 anys, gairebé tots vam començar a desenvolupar la patologia inicial de l’Alzheimer, que és la placa amiloide al cervell i els cabdells neurofibril·lars”, va continuar. “És part de la vida, igual que la majoria de nosaltres comencem a acumular una mica de placa a les nostres artèries a partir del colesterol”.
De fet, Tanzi estima que entre 30 i 40 milions de nord-americans tenen prou amiloide als seus cervells en aquest moment per beneficiar-se d’un medicament per reduir-lo, si la ciència tingués la capacitat de fer-ho de manera segura i assequible.
“M’agrada dir que l’amiloide és com el fòsfor, i els embolics són com a incendis forestals que es propaguen i s’estenen durant dècades”, va comentar Tanzi. “I al camí estàs provocant grans incendis forestals, això és neuroinflamació”.
En el moment que una persona mostra signes de deteriorament cognitiu, ha afegit, “l’incendi forestal de la neuroinflamació està cremant”, i és massa tard per rescatar el cervell de manera significativa i millorar les habilitats de pensament i memòria.
“L’elefant a l’habitació és que esperem fins que el cervell es deteriori fins al punt de disfunció abans de tractar aquesta malaltia”, va dir Tanzi. “És com dir que espereu fins que perdi la meitat de les cèl·lules beta al seu pàncrees abans que diagnostiquem diabetis”.
Una de les raons per les quals els assaigs clínics de medicaments les últimes dècades no van aconseguir controlar l’acumulació d’amiloide va ser perquè molts dels participants de l’estudi estaven en etapes més avançades de la malaltia quan “s’havia fet massa destrucció”, va afirmar Edelmayer .
“Eliminar l’amiloide en aquell moment no va ser necessàriament útil”, va dir. “Ens ha portat una mica de temps comprendre realment a quin punt del procés de la malaltia necessitem atacar específicament l’amiloide amb medicaments”.
Cas en qüestió: el controvertit fàrmac eliminador d’amiloide aducanumab, que es ven sota la marca Aduhelm, només es va provar en persones amb deteriorament cognitiu lleu. L’FDA va aprovar l’ús d’aducanumab el 2021 tot i que tots menys un dels membres d’un panell d’experts independents encarregats de revisar l’eficàcia del fàrmac van votar contra aprovar-lo.
Tot i que aducanumab va eliminar l’amiloide, l’assaig clínic només va mostrar una petita millora en la cognició en un subconjunt de pacients. Alguns metges i institucions mèdiques de tot el país van decidir no oferir aducanumab als seus pacients després de sospesar el baix rendiment del fàrmac amb el cost i els efectes secundaris significatius.
A l’abril, Medicare va anunciar que només cobriria el cost del medicament de US$ 56.000 a l’any si la persona estava inscrita en un estudi aprovat pels Centres de Serveis de Medicare i Medicaid. El mateix mes, Biogen, l’empresa que va desenvolupar el fàrmac, va renunciar a obtenir l’aprovació del fàrmac a la Unió Europea. Al maig, la companyia va anunciar que deixaria de recolzar el medicament.
“Vull deixar clar les persones que per acabar amb l’Alzheimer, necessitem una detecció primerenca, una intervenció primerenca uns 10 o 20 anys abans que apareguin els símptomes”, va dir Tanzi. “I què passa amb les 6 milions de persones en aquest país amb aquesta malaltia en aquest moment? Per a ells, hem d’apagar el foc, aturar la neuroinflamació, aturar la mort de neurones”.
Intervencions d’estil de vida
Les eines de detecció per a l’Alzheimer accelerarien la investigació i ajudarien els metges a trobar casos d’Alzheimer en una etapa més primerenca. Tot i això, la majoria de les proves actuals són invasives, com les puncions lumbars, o enormement costoses, com la tomografia per emissió de positrons o les tomografies PET, que les companyies d’assegurances sovint es neguen a cobrir.
Un gen acabat de descobrir podria explicar per què més dones pateixen d’Alzheimer
“Al final, necessitem eines de detecció que siguin escalables, no invasives i, certament, que siguin rendibles per als pacients i les seves famílies”, va dir Edelmayer. “Una anàlisi de sang realment és el sant grial si hi podem arribar. Encara no hem arribat, però ens estem acostant. Pregunta’m en dos anys més”.
Els mètodes preventius són un focus clau de gran part de la investigació actual. Els canvis en l’estil de vida, com augmentar l’exercici, menjar una dieta basada en plantes, atendre la manca de son, reduir l’estrès, millorar les connexions i el compromís social i alguns tipus d’entrenament cognitiu mostren resultats impressionants per a les persones a les primeres etapes del procés de la malaltia. Mantenir el colesterol i el sucre a la sang sota control a edats primerenques també és clau per a una bona salut cerebral.
Dos estudis recents als Estats Units han demostrat que aquestes intervencions a l’estil de vida, juntament amb medicaments, vitamines i suplements, poden prevenir el deteriorament i també millorar la memòria i les habilitats de pensament.
“En realitat hi va haver millores cognitives als 18 mesos tant en dones com en homes en comparació de les poblacions de control”, va dir Isaacson, autor dels estudis. Fins i tot les persones que portaven el gen APOE ε4 de l’Alzheimer, que augmenta el risc de demència a la vellesa, van veure beneficis en la cognició, va dir.
Més de 25 països executen intervencions d’estil de vida multidomini similars com a part de la xarxa World Wide FINGER, va dir Edelmayer. FINGER vol dir estudi finlandès d’intervenció geriàtrica per prevenir el deteriorament cognitiu i la discapacitat. Les persones que hi van participar van millorar la cognició en un 25% durant dos anys, segons l’estudi.
“Sóc molt cautelós en fer servir paraules com a capellà”, va dir Isaacson. “Però quan fem servir totes aquestes diverses eines primerenc, durant els anys previs a la demència, crec que la prevenció és una cura. I, amb sort, la reducció del risc pot endarrerir la patologia el temps suficient perquè la persona mori d’una altra cosa abans que desenvolupi demència.”
Tots aquests enfocaments de recerca ens estan “portant al llindar d’una nova era transformadora en la investigació de l’Alzheimer”, va dir Edelmayer. “És just ara que ens enfrontem, especialment per a aquells que actualment viuen amb la malaltia”.
Sandee LaMotte
juliol 2022
La lucha contra el alzhéimer: ¿Dónde estamos ahora? (cnn.com)
