La malaltia d’Alzheimer és la principal causa de demència al món, xifra que augmenta amb l’increment de la població més gran.
Les últimes dades de l’Associació d’Alzheimer suggereixen que ara hi ha 5,8 milions de persones que viuen amb la malaltia d’Alzheimer tan sols als Estats Units.
Fa un temps existia debat sobre l’etiopatogènia de l’Alzheimer, però els científics han acordat recentment que els grups de oligòmers beta-amiloides són la causa més probable d’aquesta patologia.
Aquests oligòmers són una forma tòxica agregada de monòmers beta-amiloides naturals, que en forma aïllada no revesteixen cap toxicitat, però segons transcorre el temps la probabilitat que es vagin aglomerant a oligòmers augmenta, fet que podria explicar la raó per la qual l’edat és el major factor de risc per desenvolupar aquesta malaltia.
Aquests oligòmers beta-amiloides interrompen el normal funcionament de les neurones, a més poden autoreplicar i disseminar fàcilment per tot el cervell.
A més, aquestes proteïnes anòmales no només s’associen amb l’Alzheimer, sinó també amb el Parkinson i moltes altres malalties degeneratives en els éssers humans.
Si bé el cervell disposa de mecanismes de “eliminació de deixalles” per a eliminar aquestes proteïnes defectuoses, a mesura que envellim, el cervell va perdent gradualment la capacitat de desfer-se dels dipòsits de residus potencialment perillosos, que pot portar a desenvolupar aquest tipus de patologies , fet avalat per un estudi de recent publicació, que va identificar gens que relacionen el sistema d’eliminació de deixalles del cervell amb la malaltia d’Alzheimer.
Molts fàrmacs que es perfilen com a candidats per tractar la malaltia d’Alzheimer que han demostrat ser molt prometedors en els estudis preclínics, han fallat en els assajos en humans, ja que no han pogut confirmar la seva eficàcia i seguretat, a més de no demostrar un punt fonamental que busca la teràpia: millores cognitives, tant a nivell de la memòria i del pensament.
L’assaig esperançador
Els investigadors de Forschungszentrum Jülich i Heinrich Heine University Düsseldorf, d’Alemanya, van desenvolupar un fàrmac anomenat PRI-002 (acetat de Contraloid), que actua despolimerizando els oligòmers beta-amiloides tòxics.
L’equip havia demostrat en un estudi preclínic que va aparèixer en línia el 2018 a la revista Molecular Neurobiology, que el medicament podia reduir significativament els signes i símptomes en ratolins de més edat- que havien estat dissenyats genèticament en inserir un gen humà mutante- per desenvolupar una malaltia semblant a l’Alzheimer.
En l’assaig clínic de fase 1 que es va completar recentment, els voluntaris sans van prendre dosis diàries de PRI-002 durant 4 setmanes. Els resultats evidencien que el medicament és segur per a ús humà.
L’assaig de fase 1 de PRI-002 va completar dues etapes: el de dosi única ascendent (SAD, per les sigles en anglès), al qual sol seguir-li un estudi de dosi múltiple ascendent (MAD, per les sigles en anglès) que, com el seu nom indica, implica l’administració de múltiples dosis per participant. L’etapa SAD, que va finalitzar al juliol de 2018, va demostrar que una dosi única del medicament era segura i ben tolerada. Els investigadors ara han informat que l’etapa MAD es va completar a l’abril de 2019
Assenyalen que les dosis diàries administrades per via oral de fins a 320 mil·ligrams de PRI-002 van demostrar “excel·lents perfils de seguretat, tolerabilitat i farmacocinètica”. Passar aquesta etapa de prova en humans vol dir que el fàrmac candidat ara pot procedir a un assaig de fase 2 per avaluar la seva efectivitat en pacients amb malaltia d’Alzheimer.
En els estudis preclínics, en paraules de la Dra. Janine Kutzsche- que treballa al costat de Willbold- l’equip va ser “capaç de demostrar que els ratolins amb símptomes similars als de la malaltia d’Alzheimer van tenir una millora en el rendiment cognitiu després del tractament amb PRI-002 “, és més, les millores van ser tan grans que se’ls dificultava distingir el rendiment de la memòria dels ratolins transgènics que van prendre el medicament en relació als ratolins sans.
Fins i tot els ratolins molt majors als que van donar el medicament van evidenciar millores en els “dèficits de memòria i cognició”, “Clarament sota condicions no preventives”, diu Willbold.
Mecanisme d’acció
Willbold diu que la raó probable que altres fàrmacs no hagin funcionat de la manera esperada en els assajos és que aquests estudis van utilitzar enzims per reduir la formació de monòmers beta-amiloides de la proteïna precursora, o van usar anticossos perquè el sistema immunològic ataqués a beta-amiloide.
Però PRI-002 funciona d’una manera diferent: fa que els oligòmers beta-amiloides es despolimericen en els seus monòmers no tòxics constituents, aconseguint així restablir la normalitat proteica, sense haver de involucrar el sistema immunològic, que de vegades pot generar reaccions indesitjades.
Una característica de PRI-002 és que pertany a una nova classe de medicament anomenat D-pèptid, que correspon a imatges especulars (un tipus d’isòmers espacials) dels seus equivalents naturals (L-pèptids, que es troben en els humans), una característica que dificulta que el cos els elimini, donant-los un avantatge farmacològica molt útil, ja que li brinda una millor oportunitat d’ingressar al cervell i exercir la seva acció abans que el cos pugui degradar-lo i eliminar-lo. També vol dir que és prou estable com per a prendre com un medicament de presentació oral, ja sigui en forma de pastilla o càpsula, sense que l’aparell digestiu el transformi. A més, aquesta és una forma més fàcil d’ingerir per a la gent gran.
“El nostre pròxim objectiu és la prova d’eficàcia en els pacients”, diu el Prof. Dr. Dieter Willbold, director de l’Institut de Bioquímica Estructural de Forschungszentrum Jülich i de l’Institut de Biologia Física de la Universitat Heinrich Heine de Düsseldorf.
Ell i els seus col·legues planegen continuar amb la següent etapa de les proves clíniques a través d’Priavoid, una companyia privada que ells i altres d’ambdós centres d’investigació van crear el 2017 per desenvolupar medicaments per tractar malalties neurològiques greus, esperant poder aconseguir resultats reeixits, que siguin aplicables en un curt termini als pacients afectats per l’Alzheimer.
Paola Opazo Sáez
font:nacionfarma.com
