L’Alzheimer és una malaltia neurodegenerativa, és a dir, causada per una progressió progressiva de les neurones cerebrals. Una malaltia la probabilitat d’aparició és molt superior en les persones que porten la variant genètica ‘ApoE4’, responsable de l’expressió de la isoforma E4 de l’apolipoproteïna E -és a dir, la proteïna ApoE4-. De fet s’estima que els portadors d’aquesta variant ‘ApoE4’ tenen un risc fins a 12 vegades superior de desenvolupar Alzheimer. Però, ¿quina és la raó perquè es dispari aquest risc? Doncs no se sap molt bé. O així ha estat fins ara, ja que investigadors de l’Institut Tecnològic de Massachusetts a Cambridge (EUA) han descobert els mecanismes pels quals aquest gen ‘ApoE4’ augmenta la probabilitat d’aparició d’Alzheimer i, fins i tot, com evitar–mitjançant l’ús de la tècnica d’edició genètica CRISPR / CAS9, més popularment coneguda com a ‘talla-enganxa’ genètic.
Com explica Li-Huei Tsai, directora d’aquesta investigació publicada a la revista «Neuron», «la variant ‘ApoE4’ influir sobre tots els tipus de cèl·lules analitzats en el nostre estudi per facilitar el desenvolupament de la patologia de l’Alzheimer, molt especialment l’acumulació de plaques de beta-amiloide ».
Variants genètiques
La proteïna ApoE té per funció transportar el colesterol a través de la sang. Una proteïna de la qual s’han identificat tres variants genètiques: ‘apoE2’, present en el 8% de la població general; ‘ApoE3’, que comparteix fins a un 78%; i ‘ApoE4’, la freqüència és de només un 14%. No obstant això, i en el cas dels pacients amb Alzheimer d’inici tardà -és a dir, a partir dels 65 anys d’edat, situació que uneix fins a un 95% de tots els casos de la malaltia-, la distribució d’aquestes variants és molt diferent: el 4% porta ‘apoE2’; el percentatge de ‘ApoE3’ descendeix fins a un 60%; i la proporció de portadors de ‘ApoE4’ s’eleva fins al 37%.
Com indica Li-Huei Tsai, « ‘ApoE4’ és, de llarg, el gen associat a un major i significatiu risc d’Alzheimer tardà. No obstant això, i malgrat aquesta realitat, la investigació realitzada sobre aquest tema no ha estat massa ‘abundant’. Encara no sabem molt bé la raó per la qual ApoE4 incrementa el risc d’aquesta malaltia ».
Però, realment no se sap res al respecte? Doncs si. Diferents estudis han demostrat que els portadors de la variant genètica ‘ApoE4’ presenten majors nivells de proteïna beta-amiloide. Però, per què? Doncs la raó roman encara desconeguda.
A fi de respondre a aquesta pregunta, els autors van reprogramar cèl·lules de la pell d’individus sense Alzheimer en cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPS) i, un cop obtingudes, van promoure la seva diferenciació en tres tipus de cèl·lules cerebrals: neurones, astròcits i micròglia. Però encara hi ha més. Abans de promoure la seva diferenciació, els autors van recórrer a la tècnica d’edició genètica CRISPR / CAS9, per convertir la variant ‘ApoE3’ d’algunes iPS a ‘ApoE4’. Així, atès que totes les cèl·lules resultants serien genèticament idèntiques excepte per la variant del gen ‘ApoE’, qualsevol diferència entre elles seria directament atribuïble a aquest gen.
Comportament cel·lular ‘erroni’
I el canvi de ‘ApoE3’ per ‘ApoE4’, va tenir alguna conseqüència? Doncs si. L’expressió de gens va variar notablement en els tres tipus de cèl·lules: l’expressió de prop de 250 gens es va veure disminuïda i la de 190 augmentada en les neurones amb ‘ApoE4’, xifres que van resultar fins i tot lleugerament majors en el cas dels astròcits. I pel que fa a les micròglia amb ‘ApoE4’, el nombre de gens que van veure el seu reduïda la seva expressió va superar els 1.100 -i uns 300 es van tornar més actius.
Lògicament, aquestes diferències en l’expressió genètica van tenir conseqüències molt importants per a les cèl·lules. Les neurones amb ‘ApoE4’ van formar més sinapsis i secretors majors nivells de proteïna beta-amiloide; els astròcits amb ‘ApoE4’ experimentar una desregulació del metabolisme del colesterol, fins al punt que van produir el doble de colesterol que les seves homònimes amb ‘ApoE3’, i la seva capacitat per eliminar les proteïnes amiloides es va veure dràsticament reduïda; i la micròglia, que no són sinó les cèl·lules immunes del sistema nerviós i tenen per funció destruir els cossos estranys -ja sigui un bacteri o una proteïna amiloide-, es van tornar molt més ‘lents’ i ineficaços en cas de portar ‘ApoE4’ .
És més; els autors van crear ‘organoides’ -és a dir, estructures tridimensionals que imiten el que succeeix en un òrgan, en aquest cas un cervell- a partir de les cèl·lules portadores de gens implicats en l’Alzheimer d’aparició precoç. I com a conseqüència, aquests ‘min-cervells’ van tenir grans quantitats de plaques de beta-amiloide, altament tòxiques per a les neurones i identificades com una de les principals causes, sinó la principal, de la malaltia d’Alzheimer. Per tant, va arribar el moment d’afegir micròglia perquè eliminessin aquestes plaques. La qual cosa només va succeir en cas de les micròglia amb la variant ‘ApoE3’ -no així amb la ‘ApoE4’, la tasca de neteja va deixar molt, però molt a desitjar.
‘Talla-enganxa’ genètic
En definitiva, la variant genètica ‘ApoE4’ altera algunes vies de senyalització específiques entre les cèl·lules cerebrals, el que a la llarga contribueix al desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer. Tal és així que, com apunta la directora de la investigació, «atenent a aquest perfil d’expressió genètica, podríem actuar sobre certes vies de senyalització que es troben desregulades per ‘ApoE4’. Crec que així podríem obtenir dianes terapèutiques potencials per a l’abordatge de l’Alzheimer ».
De fet, ja hi ha una cosa que es pugui fer: recórrer a la tècnica d’edició genètica CRISPR / CAS9. Els autors ho van fer per convertir la variant ‘ApoE4’ a la ‘ApoE3’ a les cèl·lules cerebrals derivades iPS obtingudes a partir de la reprogramació de cèl·lules de la pell de pacients amb Alzheimer. I com a resultat d’aquesta manipulació, molts dels danys causats per ‘ApoE4’ es van veure revertits.
Com conclou Li-Huei Tsai, «les nostres troballes també suggereixen que si la tecnologia d’edició genètica pogués aplicar-se als humans, cosa que moltes companyies biotecnològiques ja estan tractant d’aconseguir, podria oferir una nova via per tractar els pacients amb Alzheimer que porten el gen ‘ApoE4’. Si pots convertir la variant ‘E4’ a ‘E3’, llavors moltes característiques associades a la malaltia es veurien disminuïdes ».
font:abc.es
