Saber o no si tindrem algun dia Alzheimer: la polèmica per diagnosticar de demència persones sense símptomes

L’Alzheimer és la forma de demència més comuna, fins al punt que símptomes com la pèrdua de memòria i els canvis de personalitat són coneguts i temuts pel gran públic. Tot i això, hi ha una controvèrsia mèdica al voltant de l’ incipient canvi de criteri que farà que el diagnòstic es base en marcadors biològics sense necessitat de símptomes. Com a resultat, persones sense problemes cognitius podrien ser considerades com a pacients d’Alzheimer preclínic després d’una simple anàlisi de sang. Tot i que el desenvolupament de la malaltia ni tan sols estaria garantit, comportaria un estressant compte enrere sense gaires opcions.

L’aprovació del controvertit anticòs monoclonal contra l’Alzheimer lecanemab l’estiu del 2023 i el desenvolupament de nous biomarcadors de diagnòstic van canviar les regles del joc i van donar lloc a l’esborrany d’Amsterdam. En només cinc anys es produïa un gir de 180 graus que proposava estendre la definició a la pràctica clínica. El pas va ser etiquetat com a “prematur” per la Societat Americana de Geriatria, que considera que “els professionals, els pacients i la societat no han estat prou preparats per a aquest canvi, i la base d’evidència actual està insuficientment desenvolupada per recolzar-lo”.

La indústria farmacèutica?

Altres investigadors assenyalen que la gran beneficiada amb el canvi és la indústria farmacèutica. De fet, un terç dels 22 membres del grup de treball de l’Associació d’Alzheimer que va proposar el canvi treballen per a empreses que fabriquen teràpies i diagnòstics contra l’Alzheimer , i un altre terç ha rebut suport econòmic de la indústria.

“Hi ha una controvèrsia molt real que va guanyant l’Associació d’Alzheimer [que aposta pel diagnòstic asimptomàtic mitjançant biomarcadors], explica elDiario.es el neuròleg de la Unitat de Memòria del Servei de Neurologia de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Joan Forteja. L’altre bàndol el compon el Grup de Treball Internacional , que defensa que per poder parlar d’Alzheimer és imprescindible la presència de símptomes clínics: sense ells no hi ha cap malaltia.

“Igual que cap metge assenyat duria a terme una biòpsia en una dona sense cap signe de nòdul mamari, avui dia cap especialista en demència hauria de buscar biomarcadors en persones sense dèficit de memòria”, diu el director del Centre de Memòria de Ginebra ( Suïssa), Giovanni Frisoni, membre del Grup de Treball Internacional.

L’Alzheimer està associat a l’acumulació al cervell de proteïnes tòxiques, la presència de les quals detecten les anàlisis amb biomarcadors. Frisoni explica que, si es busquen en persones sense problemes de memòria, “de vegades es trobaran”. El problema és que no totes desenvoluparan la malaltia, cosa que provocaria un sobrediagnòstic de la demència molt estressant per a aquests pacients.

És el que va detectar una metaanàlisi publicada a la revista JAMA el 2015, on es va veure que el 10% de les persones d’entre 50 i 59 anys donaven positiu en aquestes proteïnes malgrat no tenir problemes cognitius. El percentatge pujava al 16% per a la franja d’entre 60 i 69 anys, i fins al 23% en el cas dels més grans de 70. La majoria mai no tindria demència i moriria abans per altres causes.

És per això que el neuròleg de la Universitat de Cincinnati Alberto Espay considera que el canvi en el criteri diagnòstic és per a pitjor. “La majoria de gent amb amiloïdosi mai a la seva vida desenvoluparà Alzheimer. Pot generar ansietat en els pacients i podria convèncer [persones sanes] a provar el lecanemab”, critica.

En un article publicat aquest mes a la revista The Lancet Neurology , 22 experts d’11 societats científiques europees liderats per Frisoni van recomanar que els biomarcadors “siguin buscats només en pacients que tinguin problemes de memòria”.

“El gran debat és quan tens la malaltia d’Alzheimer”, aclareix Fortea. “Ni els crítics [amb els nous criteris de diagnòstic] dubten que comença dècades abans dels símptomes. Aleshores, com la defineixes? Quan apareixen els símptomes o quan es comença a desenvolupar?”.

“Sabem que quan els pacients són diagnosticats només amb proves neuropsicològiques i ressonància magnètica, al voltant d’un terç tenen altres malalties”, afirma Frisoni. “És com fer un diagnòstic de càncer de mama sense una biòpsia: molts d’aquells bonys que semblen càncer són només adenomes benignes. Per això, en el diagnòstic precís de l’Alzheimer cal demostrar la presència de [les proteïnes tòxiques] beta amiloide 42 i tau hiperfosforilada”.

Una controvèrsia darrere l’altra

La controvèrsia pel canvi de criteri diagnòstic s’entrellaça íntimament amb dues més. En primer lloc, tenim l’anomenada “hipòtesi de l’amiloide”, segons la qual l’acumulació de plaques de proteïna beta-amiloide als cervells dels malalts d’Alzheimer és la responsable d’iniciar la malaltia. En segon lloc, els anticossos monoclonals destinats a eliminar aquesta placa —el lecanemab, aducanumab i donanemab—. Per acabar, les anàlisis de biomarcadors que detecten la presència d’aquestes proteïnes tòxiques.

El problema és que en cap d‟aquests nivells sembla haver consens. Els crítics neguen que la hipòtesi amiloide sigui certa, emparats que aquestes plaques s’observen en persones que mai desenvolupen Alzheimer i que els fàrmacs que aconsegueixen eliminar les plaques no tenen efecte sobre els símptomes. Per tant, anticossos com el lecanemab són inútils malgrat que ja hagin estat aprovats per l’Administració d’Aliments i Medicaments (FDA), també amb polèmica . Per tant, un diagnòstic basat a detectar aquestes proteïnes en pacients sans no tindria sentit perquè tampoc no és fiable.

Per a Espay, l’aprovació del lecanemab és la raó per la qual l’Associació d’Alzheimer va canviar la seva posició entre el 2018 i el 2023. El problema, segons ell, és que el fàrmac “fa un gran treball netejant el cervell de l’amiloide, però això no es tradueix en beneficis”. Assegura que l’assaig clínic en què es va basar la FDA per donar-li llum verda va mostrar un alentiment en la taxa de declivi amb evidències estadístiques, però sense rellevància clínica: “Ofereix la meitat de benefici que el donepezil, aprovat fa dues dècades i considerat com una intervenció modesta”.

Fortea defensa que el 27% de reducció relativa al declivi mostrat per l’assaig clínic “és millor que 0”, però insuficient. Per això espera que en el futur hi hagi còctels de fàrmacs contra vies diferents de la malaltia que ofereixin una major efectivitat.

El debat sobre l’efectivitat i la rellevància clínica del lecanemab, després del fracàs de l’aducanumab i del donanemab, no és fútil: es tracta d’un fàrmac molt car —uns 25.000 euros anuals per pacient—, difícil d’aplicar —requereix infusions intravenoses cada dues setmanes que no són a l’abast de qualsevol centre mèdic— i amb grans efectes secundaris —tres pacients van morir durant l’assaig clínic— . L?Agència Europea de Medicaments (EMA) decidirà sobre el fàrmac aquesta setmana.

Fortea creu que anem cap a un futur en què els símptomes per si sols “no valdran” a l’hora de diagnosticar l’Alzheimer. “Quan s’aprovi el lecanemab [a Europa] no podràs donar un antiamiloide en un pacient si no demostres que té amiloide al cervell, perquè seria aberrant gastar molts diners i no tindria sentit biològic”.

Segons Espay, “la idea és que els biomarcadors actuals són prou predictius, quan el principal, l’amiloide, no ho és”. En aquest sentit, un estudi realitzat per la Clínica Maig (EUA) va mostrar que el risc de patir Alzheimer al llarg de la vida era d’un 36% per als més grans de 65 anys sense risc genètic amb nivells “moderats” d’aquesta proteïna, i d’un 55% per als que tenien concentracions altes.

Actualment, la tendència és considerar l’Alzheimer com una síndrome multifactorial. “No hi ha dubte que és una malaltia molt complexa amb moltes vies i que l’amiloide no és l’única, sinó que n’hi ha d’altres com la proteïna tau i la inflamació”, afirma Fortea.

La prova d’aquesta complexitat és que en els darrers 25 anys ha disminuït la prevalença de demències a Europa i als Estats Units un 13% malgrat l’envelliment de la població, sense que se’n sàpiga la causa. Algunes hipòtesis apunten a una millora en la salut cardiovascular: un estudi publicat l’any passat va mostrar que els signes de dany vascular al cervell han disminuït al llarg de les dècades, però la presència de marcadors d’Alzheimer no ha variat .

Però de què em serveix saber si tindré Alzheimer?

“El diagnòstic futur se sustentarà per biomarcadors, però això ens ficarà en un escenari que possibilita la identificació de persones abans que tinguin símptomes”, admet Fortea, que tampoc recomana aquest diagnòstic preclínic “perquè encara no hi podem fer res”. Al cap ia la fi, de què serveix aquesta informació en una malaltia sense cura?

L’experiència de Fortea amb pacients que tenen un 50% de probabilitats de desenvolupar Alzheimer per causes genètiques és que no hi ha una resposta correcta. “Hi ha gent que no ho vol saber i per a altres és pitjor viure amb la incertesa”. Per això, “fins i tot sense tractament, la planificació, la reducció de l’estrès i el respecte a l’autonomia del pacient” són factors que cal tenir en compte.

Fortea pensa que el panorama pot canviar en uns anys si apareixen fàrmacs més similars als del colesterol quant a preu i seguretat, eficaços en fases asimptomàtiques. “Si funcionen, es tractarà l’amiloïdosi com es tracta el colesterol, perquè no tothom amb nivells alts acaba tenint un infart i, tot i això, els tractes perquè saps que surt a compte”.

Tot i que no defuig les controvèrsies, Fortea creu que ens trobem en un període de canvi de paradigma. Ara vas als congressos i hi ha una fase d’eufòria perquè venim de molts anys de fracassos. Que [els nous tractaments i marcadors] generaran nous problemes? Per descomptat, però beneïts siguin, és millor que abans”. El neuròleg aposta per transmetre un “optimisme racional” al públic: “Hi ha gent amb malaltia avançada que per desgràcia no es beneficiarà d’aquests avenços, però per a tu i per a mi l’escenari serà molt diferent del que hi havia fa trenta anys”.