ca

Serà la immunoteràpia el tractament del futur per curar i prevenir Alzhèimer?

 

La malaltia de Parkinson és una greu patologia neurodegenerativa crònica que afecta aproximadament al 1-2% de les persones majors de 65 anys, encara que no és exclusiu d’aquest grup d’edat, ja que les condicions genètiques poden provocar l’Alzheimer familiar a persones de tan sols 30 anys.

Pel que fa al tractament, alguns medicaments poden reduir la pèrdua de memòria i millorar la concentració, el que resulta en una mesura pal·liativa, en millorar el rendiment de les neurones que no han estat afectades, però no tenen cap efecte per aturar o alentir la destrucció de les cèl·lules cerebrals, que poden manifestar-se en la pèrdua de fins a un 20% del volum cerebral.

Part del problema per desenvolupar fàrmacs per tractar l’Alzheimer, és que la seva etiologia només s’ha dilucidat parcialment. A més, aquesta patologia també és difícil de combatre perquè, no s’ha aconseguit demostrar fefaentment que sigui causada per un patogen invasor, sinó que és secundària a una reacció immunològica que s’originaria en el cervell. 

 

Proteïnes alterades i mutacions

La malaltia d’Alzheimer s’ha relacionat amb la síntesi de dues proteïnes anòmales, que van ser observades pel psiquiatra alemany Alois Alzheimer, quan va identificar i va estudiar aquesta forma de neurodegeneració al començament del segle XX.

Una d’aquestes proteïnes, anomenat beta amiloide, pot plegar, generant agregats adhesius que formen plaques en el cervell amb capacitat toxigénica sobre les neurones. El risc de plegament anòmal de l’estructura de la proteïna augmenta amb l’edat d’una persona, però també pot ocórrer en la vida primerenca per a subjectes amb una mutació particular en un gen que codifica la proteïna precursora d’amiloide (APP), encarregada de regular la conversió d’aquesta molècula en la forma beta amiloide, de la qual es desconeix la seva activitat biològica.

Les persones que hereten una d’aquestes mutacions de l’APP tenen un 100% de probabilitats de desenvolupar Alzheimer, generalment entre els 40-50 anys d’edat, de manera que molts experts consideren a la proteïna beta amiloide com la principal causa de la malaltia de Alzheimer.

Però també hi ha una altra proteïna implicada en la patogènesi de l’Alzheimer, anomenada tau, la funció resideix a mantenir funcionals els filaments de proteïnes transportadores intracel·lulars anomenats microtúbuls. Si tau es plega anormalment, aquestes estructures es veuen alterades, el que deté el seu funcionament i ocasiona no només la mort cel·lular, sinó que és capaç de propagar la tendència de plegament incorrecte a altres neurones, generant cabdells “contagiosos”.

Però encara no s’ha determinat quina de les proteïnes és la més important en la gènesi d’aquesta patologia, ja que més aviat sembla que combinen els seus efectes per ocasionar el deteriorament neurològic.

 

Malaltia de les genives i risc d’Alzheimer

Si bé els factors involucrats en el desenvolupament de l’Alzheimer no estan clars, 1 descobriment- fet per investigadors de l’empresa biotecnològica Cortexyme, al sud de San Francisco, i uns altres associats- radica que el bacteri causant de patologies gingivals, la Porphyromonas gingivalis , es va trobar en els cervells de persones que havien mort a conseqüència de l’Alzheimer, juntament amb les gingipaínas, proteïnes patogèniques sintetitzades per aquests microorganismes, que es creu alteren la funció de la proteïna tau.

Els científics van reportar que la infecció de ratolins amb aquest bacteri podia desencadenar una malaltia semblant a l’Alzheimer, i que els medicaments bloquejants de les gingipaínas tenien efecte protector sobre les neurones dels rosegadors estudiats.

 

Immunoteràpia prometedora

La història explica que quan un dels pioners de la immunoteràpia contra el Alzheimer- el ja mort Dóna-li Schenk, d’Elan Pharmaceuticals a San Francisco- va citar a una reunió en la dècada de 1990 per discutir alternatives per desenvolupar tractaments farmacològics contra aquesta patologia, on els membres del laboratori van enumerar i van escriure en una pissarra diversos enfocaments possibles, en què la idea d’una vacuna va ser pensada com la pitjor estratègia, ja que la malaltia d’Alzheimer es considerava únicament el resultat del desgast producte de l’edat i ningú havia considerat que tenia alguna relació amb el sistema immunològic.

No obstant això, Schenk va provar aquesta teràpia de totes maneres, obtenint resultats sorprenents que van impactar profundament a la comunitat científica. Schenk i el seu equip van estudiar ratolins amb una mutació genètica que els va produir una condició similar a la de l’Alzheimer, amb la síntesi d’una proteïna amiloide defectuosa. Els ratolins van ser inoculats amb una vacuna consistent en fragments d’aquesta proteïna, per induir una resposta immune. Els seus cossos van produir anticossos que van atacar la proteïna quan formava plaques.

Una altra observació sorprenent va ser que els anticossos formats en l’organisme eren capaços de passar del torrent sanguini al cervell, fet que usualment no passa, a causa de que aquest passatge està normalment bloquejat per la presència de cèl·lules endotelials que recobreixen els capil·lars del cervell, formant la barrera hematoencefàlica, com una forma de protecció. Aquest treball va conduir al desenvolupament d’una vacuna humana anomenada AN-1792, que Elan va provar en assajos clínics, com un prometedor inici.

El 2003, un dels pacients que havia participat de l’assaig va morir per causes no relacionades amb l’Alzheimer i el seu cervell va ser examinat post mortem, per un equip de científics que incloïa a James Nicoll, de la Universitat de Southampton, que havia participat en l’observació dels resultats de l’assaig clínic d’Elan Pharmaceuticals, en el qual, segons les seves paraules: “Trobem evidència d’una extirpació bastant extensa de la placa amiloide”, “Es va demostrar que l’enfocament funcionava”.

Fox utilitzava la tècnica de MRI a cerebros- que proporciona un mitjà per a seguir el curs de l’Alzheimer i avaluar els tractaments in viu- de les proves amb AN-1792 en fase II, que van evidenciar àrees d’inflamació cerebral en aproximadament el 6% dels que van rebre el tractament, que semblava ser degut a una hiperactivitat del sistema immunològic dels propis pacients. Això va ocasionar símptomes similars a la meningitis, de manera que l’assaig es va aturar, encara que la majoria dels pacients es van recuperar completament.

A causa d’aquest revés en les troballes, la idea va haver de ser reformulada, havent d’administrar solament la quantitat d’anticossos que es requereixi, de manera que aquest enfocament ha portat a la creació d’una sèrie de fàrmacs amb base en anticossos, potencialment capaços d’atacar les plaques amiloides de manera segura. Però els assajos clínics fins al moment no s’han produït millores en la funció cognitiva, potser a causa del ús de dosis molt baixes.

El fàrmac aducanumab- que actualment està sent provat per la companyia Biogen- ha evidenciat certs progressos en dosis més altes, en millorar la cognició i eliminar la beta amiloide. Els assaigs a gran escala es completaran en aproximadament un any.

Però aquest tipus d’immunització “passiva” implica diverses dificultats i alts costos, perquè s’ha d’administrar de forma intravenosa regular als pacients, per tant, aquesta modalitat de tractament més aviat demostra la utilitat dels anticossos com a teràpia.

Pel que les vacunes “actives” segueixen resultant més atractives, tot al problema dels efectes inflamatoris, que cada vegada es comprenen millor i és susceptible d’evitar-o manejar-reeixidament.

Però un altre fàrmac ha sorgit esperançadorament en escena: es tracta de l’UB-311, produït per United Neuroscience, amb seu a Dublín. Consisteix en una molècula artificial similar a la proteïna amiloide que indueix una resposta immune natural, aparentment, exempt de secundaris greus.

Però encara no s’ha determinat si aquests tractaments poden aturar i / o revertir la disminució de la funció cerebral causada per la mort de neurones en l’Alzheimer.

També s’han desenvolupat vacunes contra la proteïna tau, com la AADvac-1 – creada per Axon Neuroscience en Eslovàquia- que es troba en assaigs clínics de fase II, pel que els seus resultats haurien donar-se a conèixer el proper any.

 

Quan aplicar la vacuna “anti-Alzheimer”?

Segons Fox: “El lògic amb la vacunació és anar molt d’hora”, ja que fins al moment els assajos amb medicaments han intervingut massa tard, considerant que l’agregació d’amiloide pot aparèixer fins i tot 15 anys abans que una persona tingui algun indici d’afecció neurodegenerativa .

D’altra banda, la immunització de persones sanes seria controvertida, pel risc potencial sempre present d’efectes secundaris o respostes immunològiques exacerbades, més encara, si no tenen risc conegut de desenvolupar Alzheimer.

Si bé encara després de 20 anys d’estudis en aquesta àrea, encara es desconeix el veritable abast i utilitat de les vacunes, però l’evidència en estudis amb animals que els anticossos contra la proteïna amiloide poden prevenir la formació de plaques sembla indicar que les investigacions van per bon camí.

Actualment, s’estan realitzant dos assajos sobre la base de fàrmacs que desintegren la placa amiloide en persones amb una susceptibilitat genètica a patir Alzheimer d’hora, com a individus amb la mutació APP.

Totes aquestes troballes porten a estar optimistes i esperar els resultats que en curt termini s’hauran d’obtenir de tots aquests assaigs clínics en progrés, perquè els experts avaluïn els resultats i prenguin decisions importants pel que fa a immunoteràpia es refereix.

 

 

Paola Opazo Sáez

Font: https://nacionfarma.com