Un equip d’investigadors del KAIST a Corea del Sud ha desenvolupat un nou fàrmac de proteïna de fusió, aAB-Gas6, que elimina eficaçment l’AB, important en la malaltia d’Alzheimer, mitjançant un mecanisme totalment diferent del de la immunoteràpia basada en anticossos AB.
En un model de ratolí de l’EA, aAB-Gas6 no només va eliminar l’AB amb més potència, sinó que també va evitar els efectes secundaris inflamatoris neurotòxics associats als tractaments convencionals amb anticossos.
Encara que ‘Aduhelm’, un anticòs monoclonal dirigit a la beta amiloide (AB), s’ha convertit recentment en el primer fàrmac aprovat als Estats Units davant la malaltia d’Alzheimer (EA) per la seva capacitat per disminuir la càrrega de la placa AB a pacients amb EA, el seu efecte en la millora cognitiva continua essent controvertit.
A més, al voltant del 40 per cent dels pacients tractats amb aquest anticòs van experimentar efectes secundaris greus, com edemes cerebrals (ARIA-E) i hemorràgies (ARIA-H) que probablement estan relacionats amb les respostes inflamatòries al cervell quan l’anticòs AB es uneix els receptors Fc (FCR) de cèl·lules immunitàries com la microglia i els macròfags.
Aquests efectes secundaris inflamatoris poden causar la mort de cèl·lules neuronals i l’eliminació de sinapsi per part de la microglia activada, i fins i tot tenen el potencial d’exacerbar el deteriorament cognitiu als pacients amb EA. Així, doncs, l’actual immunoteràpia basada en anticossos contra AB té el risc inherent de fer més mal que bé a causa dels seus efectes secundaris inflamatoris.
“L’activació del FcR per part dels anticossos dirigits a AB indueix la fagocitosi d’AB mediada per la microglia, però també produeix senyals inflamatoris, danyant inevitablement els teixits cerebrals”, expliquen Chan Hyuk Kim i Won-Suk Chung, autors de l’estudi, que s’ha publicat a la revista científica ‘Nature Medicine’.
Per tant, van utilitzar l’eferocitosi, un procés cel·lular pel qual els fagòcits eliminen les cèl·lules mortes com a via alternativa per a l’eliminació d’AB al cervell. L’eferocitosi va acompanyada de respostes antiinflamatòries per mantenir l’homeòstasi dels teixits.
“Per explotar aquest procés, vam dissenyar Gas6, una proteïna adaptadora soluble que media l’eferocitosi a través dels receptors fagocítics TAM de manera que la seva especificitat de destinació es va redirigir de les cèl·lules mortes a les plaques d’AB”, detallen els responsables del treball .
Els professors i el seu equip van demostrar que l’aAB-Gas6 resultant induïa l’engoliment d’AB activant no només la fagocitosi microglial, sinó també l’astrocítica, ja que els receptors fagocítics TAM són altament expressats per aquests dos fagòcits principals al cervell.
És important destacar que aAB-Gas6 va promoure la captació robusta d’AB sense mostrar cap signe d’inflamació i neurotoxicitat, cosa que contrasta fortament amb el tractament utilitzant un anticòs monoclonal AB.
A més, van demostrar que l’aAB-Gas6 reduïa substancialment l’eliminació excessiva de sinapsi per part de la microglia, cosa que conduïa a una millor recuperació del comportament en els ratolins model de l’EA.
“Utilitzant un model de ratolí d’angiopatia amiloide cerebral (AAC), un trastorn cerebrovascular causat pel dipòsit d’AB dins de les parets dels vasos sanguinis del cervell, també vam demostrar que l’administració intratecal de la proteïna de fusió Gas6 eliminava significativament els amiloides cerebrovasculars, juntament amb una reducció de les microhemorràgies. Aquestes dades demostren que l’aAb-Gas6 és un potent agent terapèutic per eliminar l’AB sense exacerbar les microhemorràgies relacionades amb l’AAC”, esgrimeixen.
https://www.diariopalentino.es/Noticia/ZC7AF7488-B280-6340-448CE2D1957A4257/202208/Hallan-un-farmaco-contra-el-Alzheimer-sin-efectos-secundarios
