Els resultats d’un assaig amb més de 1.700 persones confirmen que el lecanemab redueix el deteriorament cognitiu un 27%
Una sensació d’incertesa continua envoltant el lecanemab, el fàrmac més prometedor contra l’Alzheimer que s’ha desenvolupat les últimes dècades. Els resultats complets d?un assaig clínic amb més de 1.700 pacients de diversos països, inclosa Espanya, mostren que aquesta droga redueix el deteriorament mental que produeix l?Alzheimer en un 27%. Aquest fàrmac seria el primer en 20 anys que ha demostrat algun efecte, encara que tímid, sobre una malaltia devastadora que afecta 50 milions de persones i els seus familiars a tot el món.
Els resultats complets d’aquest assaig han estat presentats aquesta matinada a San Francisco (EUA) durant un congrés internacional centrat en aquesta malaltia. Les dades també s’han publicat a New England Journal of Medicine, una de les revistes mèdiques més prestigioses del món.
Un dia abans de la presentació es va saber que dos dels pacients que van participar a l’assaig van morir per hemorràgies cerebrals. Totes dues defuncions estan sent analitzades per equips mèdics per determinar si van ser causades pel fàrmac. En un dels casos, avançat per periodistes de la revista Science, els metges de la pacient asseguren que si no hagués pres lecanemab, la dona continuaria viva.
Aquestes dues morts poden estar relacionades amb una interacció entre fàrmacs anticoagulants i el mateix lecanemab, un anticòs monoclonal que ha estat dissenyat per atacar i destruir les concentracions de proteïna amiloide al cervell, que són un marcador clàssic de la malaltia.
Eisai, la farmacèutica japonesa que ha desenvolupat lecanemab amb la nord-americana Biogen, ha explicat a EL PAÍS que no poden dir res sobre els casos concrets de persones involucrades a l’assaig, ja que ho impedeixen les polítiques de privadesa. L’estudi, revisat per experts independents i sotmès al control d’un plafó d’especialistes mèdics, assegura que durant els 18 mesos que va durar l’assaig clínic no hi va haver més morts al grup que prenia el fàrmac que no rebia placebo. Cap de les morts —sis en els tractats, set en els no tractats—, va estar relacionada amb lecanemab, assegura la feina.
Les persones que van rebre el tractament sí que van tenir un índex més alt d’efectes adversos, incloses petites hemorràgies cerebrals, encara que la majoria no solen revestir gravetat. La freqüència d’hemorràgies majors al cervell és molt reduïda en ambdós grups, encara que sis vegades més gran en el de lecanemab; 0,6% davant del 0,1%. El 7% dels pacients tractats van tenir efectes adversos que van obligar a interrompre el tractament, mentre que al grup de placebo el percentatge va ser del 3%.
A l’assaig van participar persones de 50 a 90 anys que presentaven pèrdues lleus de memòria degudes a l’Alzheimer, però no símptomes greus ni discapacitat important. El deteriorament cognitiu es va mesurar amb un test molt utilitzat en aquesta malaltia que inclou la percepció del pacient i els seus metges i cuidadors sobre capacitats mentals i físiques. Aquest examen té una puntuació de 0 –quan no hi ha rastre d’Alzheimer– a 18. Passat any i mig, el deteriorament de les persones que van prendre lecanemab va ser 0,45 punts menor que el de les que van prendre placebo. Les desenes de metges de tot el món que signen l’estudi reconeixen que aquesta millora és modesta.
Juan Fortea, neuròleg de l’Hospital Sant Pau de Barcelona que ha participat a l’assaig, explica que la presentació “ha estat molt esperançadora i els resultats, molt sòlids dins de la modèstia”. “Les dades sobre seguretat [i efectes adversos] són força tranquil·litzadors”, ha afegit.
La gran pregunta és si aquest resultat, que és significatiu a nivell estadístic, també té un efecte clínic perceptible. Ara com ara, la millora és tan tímida que probablement ni els pacients ni els cuidadors siguin capaços de notar-la.
David Pérez, cap de neurologia de l’Hospital 12 d’octubre de Madrid, explica: “Normalment, es considera que a Alzheimer el pacient necessita un punt de diferència per notar alguna cosa. A Alzheimer primerenc, com són aquests casos, la diferència ha de ser encara més gran, d’1,6 punts”, afegeix el metge, que no ha participat a l’assaig.
La clau és si l’efecte positiu augmenta amb el temps o s’estanca, com passa ara amb els fàrmacs disponibles per a aquesta malaltia, que alleugen els símptomes, però són incapaços de curar-la. Si la reducció de deteriorament mental s’acumula quatre anys o més, s’aconseguirien efectes palpables per a metges, cuidadors i pacients. En aquest cas el fàrmac hauria fet història en ser capaç de modificar el curs d’aquesta malaltia, cosa que ningú no ha aconseguit des que el 1906 el neuròleg alemany Alois Alzheimer la va descobrir en una dona de 50 anys que patia paranoia, insomni, canvis d’humor sobtats, pèrdua de memòria i confusió.
Segons Pérez, portaveu de la Societat Espanyola de Neurologia, cal mantenir aquest assaig en marxa uns quatre anys per resoldre els dubtes. Això a més faria aflorar efectes secundaris perillosos i poc freqüents, com ara hemorràgies letals. Si el lecanemab fos aprovat per a totes les persones amb símptomes lleus d’Alzheimer, presentaria reptes materials inassumibles per a sistemes sanitaris com l’espanyol, ja que requereix administracions per via intravenosa cada dues setmanes, adverteix el metge.
Les empreses responsables d?aquest medicament han confirmat que seguiran en marxa amb l?assaig, però no esperaran per aconseguir que les autoritats mèdiques ho aprovin. Eisai i Biogen ja van presentar una sol·licitud per via ràpida que l’Agència Federal de Medicaments dels EUA (FDA) analitzarà el gener del 2023. Un portaveu d’Eisai ha confirmat a aquest diari que presentaran també una sol·licitud completa –amb una anàlisi més llarga i exhaustiu— davant de la FDA i les seves homòlogues europea —l’EMA— i japonesa.
Els resultats de l’assaig també tenen una interessant lectura científica. 116 anys després del seu descobriment es continua desconeixent la causa d’aquesta malaltia. Sí que se sap que els dipòsits de molècules nocives comencen a aparèixer uns 20 anys abans dels primers símptomes. Quan es diagnostica l’Alzheimer, ja és massa tard per evitar-ho.
Les proteïnes amiloides que s’acumulen al cervell han estat una de les principals sospitoses, però mai no s’ha demostrat una relació directa entre aquests agregats i el curs imparable d’aquesta malaltia crònica. El lecanemab és un anticòs monoclonal dirigit contra les protofibril·les d’amiloide, una de les configuracions que pren aquesta proteïna al cervell. L’assaig ha demostrat que la droga redueix els nivells d’aquesta molècula al cervell i també ha demostrat un menor deteriorament cognitiu. Això provaria que l’amiloide és almenys una de les culpables de la malaltia, encara que probablement no l’única i potser ni tan sols la més important. Altres hipòtesis es basen en la proteïna Tau, en processos inflamatoris causats pel propi sistema immune o fins i tot a infeccions virals.
Fins ara s’han gastat milers de milions d’euros per desenvolupar fàrmacs contra l’amiloide, però cap no havia obtingut resultats. El més recent era el prometedor gantenerumab, un altre anticòs que elimina la proteïna amiloide desenvolupat per la farmacèutica Roche els resultats negatius de la qual també s’han presentat a San Francisco. A mitjans del 2023 Lilly planeja revelar els resultats del seu assaig amb donanemab, una altra molècula similar a les anteriors que també es dirigeix contra l’amiloide.
Hi ha també una enorme derivada econòmica. Els anticossos monoclonals estan entre els fàrmacs més cars del món. L’aducanumab —un anticòs semblant a lecanemab que va ser desenvolupat per Biogen contra l’Alzheimer— costava 56.000 dòlars per pacient. Els assaigs clínics del fàrmac no van mostrar beneficis clars, però contra tot pronòstic va ser aprovat per la FDA. Diversos experts que havien participat a l’avaluació i no estaven d’acord amb la conclusió van dimitir dels càrrecs. El medicament ha estat un fracàs mèdic i econòmic per a Biogen.
Des que es van conèixer els resultats prelimimars de lecanemab aquesta companyia i la seva associada Eisai no han deixat de pujar a la borsa i Biogen ha pogut recuperar bona part de les seves pèrdues. Si finalment el fàrmac és aprovat, les dues farmacèutiques saben que portarà enormes beneficis. Si això succeeix es plantegen molts dubtes de quins pacients es donarà lecanemab, durant quant de temps i quin preu, ja que encara no se n’ha fixat el cost.
Eva Carro, investigadora principal del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives, es mostra molt escèptica davant dels resultats publicats. “L’estudi no ha mostrat beneficis clínics”, recorda. “A més aquest fàrmac cal donar-lo cada dues setmanes per injecció intravenosa a preus de desenes de milers dʻeuros, és inviable”, rasa.
Miguel Medina, director científic adjunt del mateix centre, ressalta que el nou estudi suposa “una fita”, encara que només s’hagin observat efectes modestos. “Tenint en compte el precedent d’aducanumab, que va ser aprovat sense que hi hagués efectivitat significativa, jo crec que la FDA aprovarà aquest nou fàrmac”, assenyala. “La clau estarà en per a quins pacients ho aprova i quins no podrien prendre’l per efectes secundaris perillosos. Precisament els pacients amb la mutació APOE-ε4, que augmenta el risc d’Alzheimer, semblen ser els que poden patir més complicacions. Jo crec que amb aquests resultats s’obre un camí nou. Probablement no sigui aquest fàrmac el que s’acabi usant, sinó potser altres futurs més efectius i amb menys riscos”, conclou.
Mariló Almagro, presidenta de la Confederació Espanyola d’Alzheimer, creu que els resultats “són una bona notícia”. “Creiem que la via és continuar investigant per comptar amb un diagnòstic primerenc, ja que aquests fàrmacs, com més aviat millor s’administrin, millor. A més, cal continuar investigant en aquest tipus de medicaments perquè aquest percentatge d’efectivitat augmenti.
Nuño Domínguez
https://elpais.com/ciencia/2022-11-30/un-farmaco-experimental-contra-el-alzheimer-confirma-efectos-positivos-pero-puede-estar-detras-de-la-muerte-de-dos-pacientes.html
